论文摘要
目的：吲哚胺2,3双加氧酶（indoleamine2,3-dioxygenase, IDO）是肝脏以外唯一催化色氨酸沿犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶。IDO的活性表达导致微环境中色氨酸的耗竭,.从而使细胞处于一种“色氨酸饥饿”状态,处于分裂期的细胞或病原微生物尤为敏感,T细胞也不例外。因此IDO能够抑制T细胞的增殖。此外IDO催化色氨酸降解产生的代谢产物如L-犬尿酸、吡啶甲酸和喹啉酸对T细胞有毒性。因此上调IDO表达可产生强烈的免疫抑制效应。IDO广泛分布于人和其他哺乳动物的肝外组织,在肺、小肠和胎盘组织中活性相对较高,主要由外周单核细胞、巨噬细胞和胎盘滋养层细胞分泌。此外多种组织的原代肿瘤细胞及肿瘤细胞株均高表达IDO,如卵巢癌、子宫内膜癌、结肠癌、成人T淋巴细胞白血病及淋巴瘤,并导致机体对肿瘤产生免疫耐受。白血病是一种造血系统恶性克隆性疾病。新近研究发现IDO表达于CD34+造血干／祖细胞除外的急性髓系白血病（AML）细胞。此外高水平表达IDO的AML患者临床预后差。作为一种新的免疫抑制分子,IDO的表达及其调控机制十分复杂。体内外许多分子如细胞因子（IFN-γ,TNF-α）、CpG基序、CD40L、CTLA4-Ig、流感病毒或细菌LPS等可诱导IDO表达。此外胸腺肽αl（Tαl）可以通过TLR9依赖的信号通路上调IDO表达。IDO诱导途径可分为干扰素依赖信号通路和干扰素非依赖途径,前者主要通过JAK-STAT途径发挥作用,后者主要依靠LPS的作用,并与p38MAPK通路和NF-κB通路有关。本文旨在研究IDO在白血病细胞表达及其调节,探讨IDO参与诱导白血病细胞产生免疫耐受方面的相关机制。通过干扰IDO诱导的免疫耐受,为白血病免疫治疗提供新的实验基础和理论依据。进而作为肿瘤临床预后的独立预测指标,用来评估白血病患者预后及化疗的敏感性。方法：1.用逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）检测HL-60细胞及K562细胞IDOmRNA及TLR9mRNA表达,进一步检测经IFN-γ、Tα1、IFN-γ/Tα1、氯喹等药物作用后两细胞株IDOmRNA及TLR9mRNA表达。2. IFN-γ、Tα1、IFN-γ/Tα1等药物与HL-60细胞及K562细胞共培养后,用考马斯亮蓝染色法检测各处理组上清液总蛋白,进一步用改良的比色法检测各组IDO酶活性。结果：1.HL-60细胞及K562细胞均表达IDOmRNA和TLR9mRNA;与IFN-γ共培养后,两细胞株IDOmRNA表达增加且呈浓度依赖性；与Tal共培养后两细胞株IDOmRNA表达降低且呈浓度依赖性,此外当Tal浓度为1μg/ml时,HL-60细胞IDOmRNA表达缺失；与IFN-γ/Tα1联合组共培养后,Tαl能够明显削减IFN-γ对两细胞株IDO表达的诱导作用；与氯喹共培养后,两细胞株IDOmRNA表达无明显变化。HL-60细胞及K562细胞在IFN-γ、Tα1、IFN-γ/Tα1、氯喹等药物作用前后TLR9mRNA表达均无明显变化。2.HL-60细胞及K562细胞与IFN-γ、Tα1以及IFN-γ/Tα1联合组共培养后上清液总蛋白含量变化不明显。IFN-γ诱导HL-60细胞及K562细胞IDO酶活性增加且呈浓度依赖性。Tal下调HL60细胞及K562细胞IDO酶活性,此外Tα1能够明显削减IFN-γ对IDO酶活性的诱导作用。结论：1.白血病细胞表达IDO且具有酶活性,提示IDO能够有效降解白血病细胞微环境中的色氨酸从而抑制T细胞增殖和活化。作为新的免疫抑制分子IDO可能在白血病细胞诱导机体产生免疫耐受过程中起着关键作用,从而作为白血病临床预后的独立预测指标评估患者预后及化疗敏感性。2.IFN-γ明显上调白血病细胞IDO表达及酶活性,提示IFN-γ对白血病或其他肿瘤发挥治疗作用的同时,也可能使肿瘤免受机体免疫系统攻击,从而导致肿瘤细胞不断增长。相反Tαl能够下调白血病细胞IDO表达及酶活性,并可削减IFN-γ对IDO表达及酶活性诱导作用,提示Tαl作为免疫调节剂能够打破机体对白血病形成的免疫耐受状态,进而作为化疗的辅助疗法应用于白血病的临床治疗,从而改善白血病的免疫/化学治疗效果及预后。3.白血病细胞表达IDO和TLR9。经IFN-γ诱导后IDO表达增加,经Tαl诱导后IDO表达降低,但经IFN-γ及Tαl药物处理后TLR9表达无明显变化,提示IFN-γ及Tαl对IDO表达的调节可能与TLR9信号通路无相关性。
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