培哚普利叔丁胺盐片剂的研制

论文摘要

培哚普利叔丁胺盐和吲达帕胺均为长效降压药物。本研究的目的是制备培哚普利叔丁胺盐单方片剂及其与吲达帕胺的复方片剂,其中解决培哚普利叔丁胺盐的稳定性问题及复方片剂中吲达帕胺的溶出问题是本文的重点与难点。本文分别采用电位滴定法测定培哚普利叔丁胺盐原料药的含量,采用高效液相色谱法测定培哚普利叔丁胺盐原料药、培哚普利叔丁胺盐片中有关物质量及培哚普利叔丁胺盐单方、复方片剂中药物含量及溶出度。上述各方法准确、可靠、方便、快捷,方法学考察指标均满足测定要求。本文对培哚普利叔丁胺盐进行了较为系统的处方前研究。研究表明,培哚普利叔丁胺盐在生理pH范围水溶液中具有良好的水溶性和稳定性。其表观油水分配系数较低且呈一定的pH值依赖性。原料药稳定性实验表明,培哚普利叔丁胺盐在高温60℃非常不稳定,在RH 92.5%条件下有关物质也有较明显的增加,在其它条件下稳定性良好。大鼠各肠段吸收试验结果表明,药物特定吸收部位为十二指肠、空肠和回肠。且三肠段对药物的吸收速率无显著性差异。本文通过对处方及工艺的筛选和对培哚普利叔丁盐与辅料之间相互作用的研究,确定了在处方中加入预胶化淀粉并采用湿法制粒工艺是保证片剂中药物稳定性的关键,由此研制出稳定的培哚普利叔丁胺盐片剂。作为处方及工艺筛选的延续,我们通过以35%乙醇为润湿剂将预胶化淀粉和培哚普利叔丁胺盐的混合粉末捏合后烘干,并将其粉碎成80目小粒子后应用到直接压片处方,确证了以直接压片工艺进一步提高药物稳定性的可能。但由于其生产周期长、制备工艺复杂等原因,我们选择湿法制粒工艺进行单方片剂的制备。质量研究及稳定性试验结果表明,本片剂性质较市售片稳定、且质量可控,达到制剂的设计目的与要求。本文通过吲达帕胺的处方前研究及其在不同处方片剂中溶出行为的考察,确定了MCC、L-HPC、预胶化淀粉等不溶性辅料对吲达帕胺均具有强烈的吸附作用。为了在保证培哚普利叔丁胺盐稳定性的前提下尽可能减小处方中不溶性辅料对吲达帕胺的吸附,我们应用单方片剂研制过程中的结论,先将培哚普利叔丁胺盐与预胶化淀粉制备成混合粒子以保证药物的稳定性,再将减小不溶性辅料的比例、制备吲达帕胺与乳糖的混合粒子、向处方中加入十二烷基硫酸钠等方式联合应用,研制出能兼故培哚普利叔丁胺盐稳定性及吲达帕胺溶出度的复方片剂。对片剂的质量评价结果表明,本片剂中两种主药溶出均一性良好,受批次影响小,具有进一步开发的价值。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 1.关于培哚普利、吲达帕胺两种药物的简介
• 2.关于降压药物联合应用
• 3.关于培哚普利制剂稳定性问题及提高制剂稳定性的研究
• 4.关于吲达帕胺普通制剂的溶出度问题
• 5.关于本文内容
• 药品、试剂、仪器与实验动物
• 第一章 体外分析方法的建立
• 一 培哚普利叔丁胺盐原料药测定方法的建立
• 1 含量测定方法学的建立
• 1.1 含量测定方法
• 1.2 精密度试验
• 2 有关物质检查方法的建立
• 2.1 色谱条件及系统适用性试验
• 2.2 破坏性试验
• 2.3 有关物质检查方法
• 二 培哚普利叔丁胺盐片体外分析方法建立
• 1 含量测定方法的建立
• 1.1 色谱条件
• 1.2 标准曲线的绘制
• 1.3 系统精密度
• 1.4 含量测定方法
• 1.5 方法回收率试验
• 2 溶出度测定方法的建立
• 2.1 溶出度测定方法的选择
• 2.2 色谱条件
• 2.3 标准曲线的绘制
• 2.4 系统精密度
• 2.5 方法回收率
• 3 有关物质检查方法学研究
• 3.1 色谱条件
• 3.2 有关物质检查方法
• 三 培哚普利吲达帕胺复方片体外分析方法的建立
• 1 含量测定方法的建立
• 1.1 色谱条件
• 1.2 标准曲线的绘制
• 1.3 系统精密度
• 1.4 含量测定方法
• 1.5 方法回收率
• 2 溶出度测定方法的建立
• 2.1 溶出度测定方法的选择
• 2.2 色谱条件
• 2.3 标准曲线的绘制
• 2.4 系统精密度
• 2.5 溶出回收率
• 四 讨论与小结
• 第二章 培哚普利叔丁胺盐处方前研究
• 一 培哚普利叔丁胺盐理化性质的研究
• 1 培哚普利叔丁胺盐结构及分子式
• 2 培哚普利叔丁胺盐溶解性的考察
• 3 培哚普利叔丁胺盐在生理pH值溶液中稳定性的考察
• 4 培哚普利叔丁胺盐在生理pH条件下油水分配系数的测定
• 5 培哚普利叔丁胺盐原料药稳定性的考察
• 二 外翻肠囊法考察培哚普利叔丁胺盐在大鼠各肠段的吸收
• 1 Kreb-Ringer’s营养液配制方法
• 2 外翻肠囊试验方法
• 3 专属性试验
• 4. 标准曲线的绘制
• 5 系统精密度
• 6 药物在空白K-R液中的稳定性
• 7 试验设计与结果
• 三 讨论与小结
• 第三章 培哚普利叔丁胺盐与辅料之间相互作用的研究
• 一 培哚普利叔丁胺盐-辅料混合物稳定性考察
• 1 实验设计与操作
• 2 实验结果与分析
• 2.1 辅料种类对药物稳定性的影响
• 2.2 储存条件对药物在各辅料中稳定性的影响
• 2.3 药物与辅料混合物的状态对样品中药物稳定性影响
• 二 培哚普利叔丁胺盐-辅料冻干粉末稳定性考察
• 1 冻干粉末的制备
• 2 稳定性考察
• 三 DSC分析培哚普利叔丁胺盐与辅料之间的相互作用
• 1 培哚普利叔丁胺盐原料药 DSC及 TG分析
• 2 培哚普利叔丁胺盐与预胶化淀粉混合物 DSC分析
• 3 培哚普利叔丁胺盐与 PVP K30和 PVP VA64冻干粉末的 DSC分析
• 四 讨论与小结
• 1 讨论
• 2 小结
• 第四章 培哚普利叔丁胺盐片的研制
• 一 市售培哚普利叔丁胺盐片稳定性的考察
• 二 培哚普利叔丁胺盐片处方及工艺的筛选
• 1 湿法制粒工艺制备培哚普利叔丁胺盐片的研究
• 1.1 片剂辅料种类的选择
• 1.2 粒子粒度的选择
• 1.3 粒子烘干温度的选择
• 1.4 片剂的制备及其稳定性考察
• 1.5 处方因素对片剂稳定性的影响
• 1.6 湿法制粒工艺片剂稳定机制的研究
• 1.7 处方及工艺的确定
• 2 直接压片工艺制备培哚普利叔丁胺盐片的研究
• 2.1 培哚普利叔丁胺盐与预胶化淀粉混合粒子的制备
• 2.2 片剂的制备及稳定性考察
• 3 培哚普利叔丁胺盐片最终处方及工艺的确定
• 三 培哚普利叔丁胺盐片质量研究
• 1 含量限度
• 2 性状
• 3 鉴别
• 4 检查
• 4.1 含量均匀度
• 4.2 溶出度均一性
• 4.3 有关物质
• 5 含量测定
• 四 培哚普利叔丁胺盐片稳定性试验
• 1 高温试验
• 2 高湿试验
• 3 强光照射试验
• 五 讨论与小结
• 1 讨论
• 2 小结
• 第五章 培哚普利吲达帕胺复方片的研制
• 一 吲达帕胺处方前研究
• 1 吲达帕胺在溶出介质中平衡溶解度的测定
• 2 润湿剂在提高吲达帕胺溶解度中的作用
• 3 吲达帕胺-PVPK30固体分散体提高药物溶出作用的考察
• 3.1 吲达帕胺-PVPK30混合粉末的制备
• 3.2 吲达帕胺-PVPK30固体分散体的确证
• 3.3 溶出度的测定
• 3.4 吐温80对固体分散体中药物溶出的影响
• 4 辅料对吲达帕胺吸附作用的考察
• 二 培哚普利吲达帕胺复方片的研制
• 1 湿法制粒工艺制备培哚普利吲达帕胺复方片
• 1.1 片剂的初步制备及溶出度考察
• 1.2 药物粒径及表面活性剂对片剂中吲达帕胺溶出度的影响
• 1.3 固体分散体对片剂中吲达帕胺溶出度的影响
• 2 直接压片工艺制备培哚普利吲达帕胺复方片
• 2.1 片剂的初步制备及溶出度考察
• 2.2 SDS对片剂中吲达帕胺溶出度的影响
• 2.3 增加药物分散面积对片剂中吲达帕胺溶出度的影响
• 3 培哚普利吲达帕胺复方片处方及工艺的确定
• 三 最优处方及工艺的重现及其质量评价
• 1 含量均匀度
• 2 溶出度
• 2.1 一批样品溶出均一性考察
• 2.2 三批样品批间重复性考察
• 3 含量测定
• 四 讨论与小结
• 1 讨论
• 2 小结
• 全文结论
• 参考文献
• 发表文章目录
• 致谢