论文摘要
目的：改进枕大池2次注血法，建立蛛网膜下腔出血（SAH）导致迟发脑血管痉挛（DCVS）的大鼠模型；应用该模型动态监测SAH后脑血流（CBF）的变化，对基底动脉进行形态学测定和组织病理学检查，动态观察CVS的病理演变过程；探讨SAH导致DCVS的脑代谢变化规律，及其与皮质CBF变化的相关性；观察DCVS大鼠海马CA1区神经元的凋亡情况及演变过程，进一步探讨SAH后DCVS的发生机制及演变规律。方法：（1）模型建立及CBF监测：50只SD大鼠随机分为5组：对照组、SAH后1天、3天、5天、7天组，每组10只。应用鼠尾非抗凝自体动脉血，枕大池2次注血法制作动物模型。5只大鼠（n=5）用于大体观察：其中4只在2次注血后30分钟处死，观察血的大体分布；1只2次注入人工脑脊液后30分钟处死做为对照观察。激光多普勒（LDF）测定各组的皮层CBF；（2）各组在相应时段处死，取基底动脉应用光学显微镜对基底动脉进行形态学测定，应用透射电子显微镜观察基底动脉超微结构变化；（3）采用微透析（MD）仪监测各组脑细胞外液的葡萄糖（Glu）、乳酸（Lac）、丙酮酸（Pyr）、谷氨酸（Glut）及甘油（Gly）的浓度，并计算乳酸与丙酮酸比值（L／P）；（4）各组在相应时段处死取海马组织，应用原位细胞凋亡检测法（TUNEL）监测海马CA1区神经元的凋亡情况及演变过程。组间差异应用单因素方差分析，两两比较应用LSD法。结果：（1）模型建立情况：SAH组血液主要分布于基底池、脚间池及额叶底面。亚甲蓝与血液混合物主要沉积于颅底，同时在脑室及纵裂池亦可见血液分布。对照组大鼠注入人工脑脊液后未见发生颅内出血及血液沉积现象；LDF监测显示，SAH各组出现了严重的CVS，CBF明显低于对照组（P＜0.05），其中第5天组降低最显著。表明模型建立成功；（2）形态学研究：与对照组相比，光镜下SAH组发生了明显的CVS，表现为血管直径减小、管壁增厚、管腔周长减少、内弹力膜皱褶，同时可见痉挛血管细胞增殖现象明显。尤以第5天组最显著（P＜0.05）。出血第1、3、5、7天组基底动脉直径分别减少了46.34％、33.95％、50.59％、17.21％；管壁厚度分别增加了98.55％、75.58％、159.27％、19.21％；管腔内周长分别减少了56.30％、45.97％、62.50％、25.77％。与对照组比较，电镜下SAH组内皮细胞出现类凋亡样变化，包括内皮细胞膜起泡，胞质凝聚，胞浆空泡变，核染色质凝聚、趋边。以第5天组最显著，伴有大量内皮细胞的剥离导致内弹力膜的裸露，平滑肌细胞的坏死。（3）脑代谢检测：SAH组大鼠脑ECF中Glu及Pyr含量明显降低（P＜0.05）；L／P明显升高（P＜0.05），以第5天及第7天组升高最为明显（P＜0.05）；第5天组Lac含量亦明显升高（P＜0.05）；Glut及Gly浓度明显升高，以第5天组升高最明显（P＜0.05）。CBF的变化率与Lac、L／P比值、Glut、Gly呈明显正相关（r=0.477，0.721，0.804，0.718；均P＜0.05），与Glu、Pyr呈明显负相关（r=-0.447，-0.579；均P＜0.05）；（4）凋亡研究：对照组未见凋亡细胞；SAH第1天组可见TUNEL阳性细胞，第3天组逐渐增多，第5天、7天组明显增多。结论：（1）大鼠SAH并发DCVS模型制备成功，该模型可以在一定程度上模拟人类SAH后CVS的双时相特点和病理演变过程；（2）DCVS的发生，与血管周围细胞的增殖以及基底动脉内皮细胞类凋亡样变化相一致，表明凋亡和血管细胞增殖可能是CVS发生机制中非常重要的因素；（3）微透析指标与CBF变化具有一致性，可作为SAH脑组织间液生化指标的动态监测工具，用于预测DCVS的发生。（4）SAH大鼠海马CA1区出现了明显的神经元的凋亡，并且随着DCVS的发生，神经元的凋亡现象更为严重，提示海马区的凋亡可能是SAH后伴发迟发性缺血性神经功能缺陷（DIND）的重要因素。
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