新型荧光聚酸酐的合成、表征及其性能研究

论文摘要

聚酸酐是一类具有表面降解特性的生物医用高分子材料，具有良好生物相容性。在以往的研究中，我们课题组发现了一类芳香族聚酸酐具有荧光性能，其通式为[OC（O）ArXC（O）（CH2）2C（O）]，其中Ar是苯撑基；X是O或NH，分别为聚（对-羧基苯琥珀酸单酯酸酐）（PCPS），聚（对-羧乙基甲酰氨基苯甲酸酐）（PCEFB），它们在紫外光照射下能发射出蓝色荧光，在可见光照射下可以发出绿色荧光。PCPS与PCEFB是具有独特性能的荧光聚酸酐，但是它们也有不足：对-羧基苯琥珀酸单酯酸（CPS）的制备不易，产率太低；对-羧乙基甲酰氨基苯甲酸（CEFB）合成使用了具有一定毒副作用的对氨基苯甲酸，从而限制了它们在生物医药的应用。我们采用新的合成路线，以没有毒副作用的对羟基苯甲酸为起始物，与丁二酰氯反应，简便的制得二（对-羧酸苯基）丁二酸酯酸（p-dCPS），通过简单的熔融缩聚，制得一种新型荧光聚（酯-酸酐），即聚（二（对-羧酸苯基）丁二酸酯酸酐）（P（p-dCPS）），它具有与PCPS相似的结构。同时为了改善溶解性能与调节降解速度，将它与SA（癸二酸）共聚制得P（p-dCPS：SA）。在紫外或可见光的激发下，这一类聚酸酐可以发射出较强的荧光。为了评价P（p-dCPS：SA）的生物相容性，以小鼠为模型，研究了P（p-dCPS：SA）的体内降解性能与生物组织相容性。P（p-dCPS：SA）材料都显示出较好的生物相容性，没有引起大的炎症反应。所有的P（p-dCPS：SA）材料都没有引起明显的肝肾病变与异常形态。荧光聚酸酐制成的微球可起到体内示踪作用，PCEFB与P（p-dCPS：SA）并不能直接制成微球，PCEFB／PLGA可制得良好形态的微球，但存在相分离现象，所以我们没有采用同样的方法制备微球，而是用PEG改性P（p-dCPS：SA），得到两亲的嵌段共聚酸酐PEG-P（p-dCPS：SA）-PEG，该嵌段共聚酸酐可以制得圆整的微球，具有良好生物粘附性。为了研究侧链结构对荧光性能的影响，制得PCEFB主链单元上带有三种不同长度烷酰氧基的聚酸酐，它们是：聚（邻-乙酰氧基（对-羧乙基甲酰氨基苯甲酸酐））（PACEFB）、聚（邻-己酰氧基（对-羧乙基甲酰氨基苯甲酸酐））（PCCEFB）与聚（邻-十二酰氧基（对-羧乙基甲酰氨基苯甲酸酐））（PLCEFB）。考察了不同长度侧链对PCEFB系列聚酸酐荧光性能的影响。为了考察主链侧链结构对荧光性能的影响，采用制备p-dCPS相同的方法，合成了新型的荧光聚酸酐：聚（二（间-羧酸苯基）丁二酸酯酸酐）（P（m-dCPS））、聚（二（邻-羧酸苯基）丁二酸酯酸酐）（P（o-dCPS）），聚（二（3-甲氧基-4-羧酸苯基）丁二酸酯酸酐）（P（dMOCPS））、聚（二（3，5-二甲氧基-4-羧酸苯基）丁二酸酯酸酐）（P（ddMOCPS））以及它们与SA的共聚物。考察了不同主链结构对P（p-dCPS）系列聚酸酐荧光性能的影响，并且研究了它们的体外降解性能。本文的工作主要包括两部分：第一部分：新型生物可降解荧光聚酸酐的合成、表征、性能研究以及荧光微球制备采用熔融缩聚法合成了一类新型荧光共聚酸酐：p-dCPS与SA的共聚物。使用红外光谱（IR）、核磁共振（NMR）、紫外分光光度计（UV）、示差扫描量热法（DSC）、以及荧光分光光度计等对共聚物的结构及各种性能进行了一系列的表征。荧光测定结果表明，各种不同比例的共聚物在紫外光和可见光激发下能分别发出蓝色与绿色荧光。在327nm激发波长下，最大发射波长在410nm；而当激发波长为462nm时，最大发射波长在476and510nm处。体外降解实验证明，共聚酸酐的降解速率随着组分SA的增加而加快，因此可以通过调节共聚物组分来调控其降解速率。扫描电镜（SEM）观察结果表明，该类共聚物为表面降解。以小鼠为模型，研究了P（p-dCPS：SA）的体内降解性能与生物相容性，将三种不同比例的P（p-dCPS：SA）棒状物埋植入小鼠皮下，2、6、10、15、22、30天后将其取出测试，同时将小鼠与聚酸酐接触的组织、肝肾取出并制成医学切片。所有配比的P（p-dCPS：SA）材料都显示出较好的生物相容性，没有引起大的炎症反应。所有的P（p-dCPS：SA）材料都没有引起明显的肝肾病变与异常形态。在体内降解的同时，还发现到聚酸酐表层的荧光强度随着降解而减弱，这就可以提供一种新型的聚酸酐在体内降解的评价与表征方法。合成了PEG-P（p-dCPS：SA）-PEG两亲嵌段共聚物，使用IR、1H NMR、凝胶渗透色谱（GPC）对其进行表征。30～50％PEG含量的共聚物可以成功通过乳化法制得微球，PEG含量的增加提高了乳液的稳定性，可以制得较为圆整的微球。PEG的引入，使得这种聚酸酐有良好的生物粘附性能，随着PEG含量的增加，其生物粘附性也增加。第二部分：不同结构荧光聚酸酐的合成、表征及性能研究首先，通过熔融缩聚合成了PCEFB主链带有三种不同烷酰氧的聚酸酐：PACEFB、PCCEFB、PLCEFB。使用红外、核磁、紫外分光光度计、示差扫描量热法、以及荧光分光光度计等对共聚物的结构及各种性能进行了一系列的表征。在主链中引入了侧链增加了分子链的柔顺性，Tg下降。相对PCEFB，四种聚酸酐的紫外吸收光谱相差不大，吸收比单体二酸紫移。根据侧链结构变化对荧光的影响，可以得出结论：PCEFB类型聚酸酐的可见光激发荧光是由于同一个主链的邻近重复单元的相互作用引起；而紫外激发的荧光是同一主链的非邻近重复单元相互作用的结果。其次，合成了四种与P（p-dCPS:SA）结构类似的聚酸酐：P（m-dCPS:SA）、P（o-dCPS:SA）、P（dMOCPS:SA）、P（ddMOCPS:SA），对它们的结构与性能使用了红外、核磁、紫外分光光度计、示差扫描量热法、以及荧光分光光度计等进行了表征，重点考察了不同主链结构对聚合物荧光性能的影响，P（m-dCPS:SA）、P（dMOCPS:SA）、P（ddMOCPS:SA）与P（p-dCPS:SA）有相似的荧光性能，而P（o-dCPS:SA）只能被紫外光激发。甲氧基的引入对荧光性能影响不显著。根据主链结构变化对荧光的影响，可以得出结论：P（p-dCPS:SA）类型聚酸酐的可见光激发荧光是由于同一个主链的邻近重复单元的相互作用引起；而紫外激发的荧光是同一主链的非邻近重复单元相互作用的结果。主链越不对称，P（dCPS）类型聚酸酐的溶解性越好好，降解速率快。一个甲氧基引入可以很大的提高聚酸酐的溶解性，两个对称的甲氧基则不能。甲氧基的引入能提高其降解速率。SEM显示这四种聚酸酐都有表面降解特性。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 文献综述
• 第一节 前言
• 第二节 聚酸酐的类型
• 2.1 常规聚酸酐
• 2.1.1 脂肪聚酸酐
• 2.1.2 聚醚酸酐
• 2.1.3 聚酯酸酐
• 2.1.4 聚酰胺酸酐/聚酰亚胺酸酐
• 2.1.5 多元共聚酸酐
• 2.2 嵌段聚酸酐
• 2.3 非线性聚酸酐
• 2.4 聚酸酐共混物
• 第三节 聚酸酐的合成方法
• 3.1 熔融缩聚
• 3.2 溶液缩聚
• 3.3 开环聚合
• 3.4 光聚合
• 第四节 聚酸酐结构的表征
• 第五节 聚酸酐的性质
• 5.1 机械性能
• 5.2 生物相容性
• 5.3 降解与释药性能
• 第六节 聚酸酐在生物医药领域的应用
• 6.1 癌症治疗
• 6.2 骨髓炎的治疗
• 6.3 组织工程中的应用
• 6.4 聚酸酐微球
• 第七节 荧光聚酸酐最新研究进展
• 第八节 课题提出
• 参考文献
• 第二章 新型生物可降解荧光聚酸酐的合成、表征、性能研究以及荧光微球的制备
• 引言
• 第一节 新型可降解荧光聚酸酐P（p-dCPS）及其与SA共聚物的合成、表征
• 1.1 实验部分
• 1.1.1 实验材料
• 1.1.2 实验仪器
• 1.1.3 单体-二（对-羧酸苯基）丁二酸（p—dCPS）的合成
• 1.1.4 预聚物的合成
• 1.1.5 共聚酸酐P（dCPS:SA）的合成
• 1.1.6 接触角的测量
• 1.1.7 聚合物降解
• 1.1.8 聚酸酐荧光性能的研究
• 1.2 结果与讨论
• 1.2.1 P（p-dCPS:SA）的合成与表征
• 1.2.2 共聚酸酐P（dCPS:SA）的荧光性能
• 1.2.3 共聚酸酐P（dCPS:SA）的降解
• 本节小节
• 第二节 P（p-dCPS:SA）的体内生物相容性评价以及其荧光性能在降解中的变化
• 2.1 实验部分
• 2.1.1 实验材料
• 2.1.2 实验仪器
• 2.1.3 聚酸酐体内降解及生物相容性实验
• 2.2 结果与讨论
• 2.2.1 共聚酸酐的降解与荧光变化
• 2.2.2 埋植部位组织观察
• 2.2.3 P（dCPS:SA）的组织相容性
• 2.2.4 P（dCPS:SA）的肝肾毒性
• 本节小节
• 第三节 PEG-P（dCPS:SA）-PEG的合成、表征、微球制备以及生物粘附性评价
• 3.1 实验部分
• 3.1.1 实验材料
• 3.1.2 实验仪器
• 3.1.3 二（对-羧酸苯基）丁二酸酯（p-dCPS）的合成
• 3.1.4 PEG单甲醚的端羟基改性
• 3.1.5 预聚物的合成
• 3.1.6 聚酸酐的合成
• 3.1.7 体外降解性能的测定
• 3.1.8 共聚物微球的制备
• 3.1.9 翻肠法测定微球的生物粘附性
• 3.2 结果与讨论
• 3.2.1 嵌段聚酸酐的合成与表征
• 3.2.2 嵌段聚酸酐降解性能
• 3.2.3 微球的制备
• 3.2.4 嵌段聚酸酐荧光性能
• 3.2.5 微球的生物粘附性
• 本节小节
• 参考文献
• 第三章 不同结构荧光聚酸酐的合成、表征及性能研究
• 引言
• 第一节 不同长度的侧链对PCEFB类型聚酸酐的荧光性能的影响
• 1.1 实验部分
• 1.1.1 实验材料
• 1.1.2 实验仪器
• 1.1.3 单体合成
• 1.1.3.1 对-羧乙基甲酰氨基苯甲酸（CEFB）的合成
• 1.1.3.2 邻-羟基-对-羧乙基甲酰氨基苯甲酸（HCFEB）的合成
• 1.1.3.3 邻-己酰氧基-对-羧乙基甲酰氨基苯甲酸（CCFEB）的合成
• 1.1.3.4 邻-十二酰氧基-对-羧乙基甲酰氨基苯甲酸（LCFEB）的合成
• 1.1.4 预聚物的合成
• 1.1.4.1 CEFB与ACEFB预聚物的合成
• 1.1.4.2 CCEFB与LCEFB预聚物的合成
• 1.1.4.3 SA预聚物的合成
• 1.1.5 聚合物的合成
• 1.1.6 共聚物荧光性能的研究
• 1.2 结果与讨论
• 1.2.1 PACEFB、PCCEFB、PLCEFB及其与SA共聚物的合成及性质
• 1.2.2 PACEFB、PCCEFB、PLCEFB的紫外吸收光谱
• 1.2.3 聚合物的荧光性质
• 本节小节
• 第二节 主链结构及甲氧基侧基对P（dCPS）类型聚酸酐性能的影响
• 2.1 实验部分
• 2.1.1 实验材料
• 2.1.2 实验仪器
• 2.1.3 单体合成
• 2.1.3.1 二（间-羧酸苯基）丁二酸酯（m-dCPS）的合成
• 2.1.3.2 二（邻-羧酸苯基）丁二酸酯（o-dCPS）的合成
• 2.1.3.3 二（3-甲氧基-4-羧酸苯基）丁二酸酯（dMOCPS）的合成
• 2.1.3.4 二（邻-羧酸苯基）丁二酸酯（ddMOCPS）的合成
• 2.1.4 预聚物的合成
• 2.1.5 聚酸酐的合成
• 2.1.6 接触角的测量
• 2.1.7 聚合物降解
• 2.1.8 聚酸酐荧光性能的研究
• 2.2 结果与讨论
• 2.2.1 m-dCPS与o-dCPS的合成与表征
• 2.2.2 dMOCPS与ddMOCPS合成与表征
• 2.2.3 聚酯酸酐的荧光性能
• 2.2.4 共聚酸酐的降解
• 本节小节
• 参考文献
• 全文总结
• 本文创新点
• 致谢
• 攻读博士学位发表论文: