论文摘要
目的:近年来,脂代谢紊乱、肥胖因其可导致严重的心脑血管病变而影响人民健康,被日益受到关注。随着研究的展开和深入,研究者发现肥胖、脂代谢紊乱对视网膜微血管也有影响。目前,有关高脂血症、肥胖引发视网膜微血管损伤的具体机制尚不十分清楚。本实验旨在探讨长期高脂饲养建立的肥胖高脂伴胰岛素抵抗SD大鼠模型视网膜微血管的变化以及缺氧诱导因子（hypoxia inducible factors, HIF）-1、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）、细胞间粘附分子（intercellular adhension molecule, ICAM）-1以及转化生长因子（transforming growth factor, TGF）-βmRNA的表达变化和吡格列酮的干预疗效。方法:1 8周龄雄性SD大鼠随机分为3组,正常对照组（NC）、高脂饲养组（HF）、高脂加吡格列酮干预组（HP）。NC组予正常饲料,HF组和HP组予高脂饲料喂养,同时,HP组予吡格列酮15mg·kg-1·d-1剂量灌胃,NC组、HF组给予等剂量蒸馏水灌胃,每日一次。32周末收集24小时尿行24小时尿白蛋白定量检测。2天后大鼠情况稳定行正常血糖高胰岛素钳夹实验评价外周胰岛素抵抗程度。其余大鼠处死,采血检测空腹血糖（FBG）、空腹胰岛素（FINS）、血游离脂肪酸（FFA）、甘油三酯（TG）等指标;取一侧眼球固定行视网膜毛细血管铺片PAS染色以及免疫组织化学染色,另一侧分离视网膜组织采用实时荧光定量PCR（Real-time PCR）方法测定三组大鼠视网膜组织HIF-1、VEGF、ICAM-1和TGF-βmRNA的表达情况。2统计学处理所有资料以SPSS10.0统计软件进行分析,首先用描述性统计和分析研究变量分布,符合正态分布的测定值以（x±s）表示,两组间的比较采用t检验,多组间的比较采用方差分析。结果:1从进入实验第二周开始,高脂饲养组体重即开始增加,32周时,HF组和HP组大鼠体重、内脏脂肪重量及内脏脂肪占体重百分比均明显高于NC组（P均<0.01）。与NC组相比,HF组空腹血糖、胰岛素、游离脂肪酸、甘油三酯、24h尿白蛋白定量水平均明显升高,差别有统计学意义;HP组较HF组有所降低。2正常血糖高胰岛素钳夹实验:与NC组相比,HF组的GIR显著降低,稳定状态下平均GIR仅为（ 4.8±1.2 ）mg.min-1.kg-1,而NC组稳定状态下平均GIR为（11.3±1.7）mg.min-1.kg-1,差别有显著意义（P <0.01）,而HP组为（10.1±1.5）mg.min-1.kg-1,与NC组相比,差别有显著意义（P <0.01）。3视网膜毛细血管铺片-PAS染色显示:NC组:动脉旁毛细血管网分布规则,动静脉血管走形较直,毛细血管粗细均匀,内皮细胞和周细胞规律分布,形态规则,周细胞内皮细胞比例1.082;HF组:动脉旁毛细血管网分布较乱,走形不直,内皮细胞增生,周细胞减少,且细胞形态不规则,还可见周细胞凋亡,白细胞聚集以及无细胞毛细血管形成等现象,但未见影周细胞及微血管瘤形成,周细胞内皮细胞比例0.483;HP组:动脉旁毛细血管网分布较规则,走形较直,内皮细胞增生及周细胞减少现象均有所好转,细胞形态亦较规则,未见无细胞毛细血管,周细胞内皮细胞比例0.755。4视网膜毛细血管铺片免疫组织化学染色:可见视网膜血管呈现棕黄色阳性着染,动静脉染色深,微血管染色浅。HF组HIF-1、VEGF的表达比NC组明显增强,HP组HIF-1、VEGF的表达比HF组明显减弱,有统计学差异。同时,HF组ICAM-1、TGF-β的表达比NC组明显增强,HP组ICAM-1、TGF-β的表达介于NC组和HF组之间。5 Real time-PCR检测:与NC组相比,HF组HIF-1的表达升高34.15%,HP组与HF组相比下降10.65%;VEGF mRNA表达增高390%,HP组与HF组相比下降82.6%;HF组ICAM-1、TGF-βmRNA的表达分别增高20.6%、76.2%,HP组较HF组分别改善12.3%,40.6%。结论:1 SD大鼠经过32周高脂饮食饲养后体重、内脏脂肪重量及内脏脂肪占体重百分比均明显高于正常对照组。正糖高胰岛素钳夹显示存在明显胰岛素抵抗。并且空腹血糖、胰岛素、游离脂肪酸等也明显升高。说明已成功建立具有高脂、肥胖、胰岛素抵抗等特点的大鼠模型。2视网膜毛细血管铺片PAS染色可见NC组周细胞减少,内皮细胞增生、白细胞聚集、无细胞毛细血管形成,提示长期高脂饮食导致的高脂、肥胖、胰岛素抵抗可引起大鼠视网膜微血管内皮损伤。3视网膜毛细血管铺片免疫组织化学染色及Real-time PCR检测结果提示长期高脂饮食诱导的高脂肥胖伴胰岛素抵抗大鼠的视网膜微血管损伤的发生可能与HIF-1、VEGF、ICAM-1和TGF-β等细胞因子的激活有关。4吡格列酮作为过氧化物酶体增殖体活化受体（PPAR）-γ激动剂可能通过改善胰岛素抵抗,保护血管内皮细胞、降低HIF-1、VEGF、ICAM-1、TGF-β等细胞因子的表达从而预防和减轻视网膜微血管损伤的发生。
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