论文题目: 植物雌激素kobophenol A 的体内代谢产物及其机理研究
论文类型: 博士论文
论文专业: 药物化学
作者: 梁高林
导师: 胡昌奇
关键词: 锦鸡儿,代谢,药代动力学,肝微粒体,肠道菌,合成
文献来源: 复旦大学
发表年度: 2005
论文摘要: 锦鸡儿（Caragana sinica）系豆科锦鸡儿属植物,在我国大多数省区均有分布。其根或根皮（中药名:金雀根）民间主要用于治疗虚损劳热、咳嗽、高血压、关节痛风、跌打损伤等。我们研究发现金雀根乙醇浸膏的乙酸乙酯部位主要化学成分是二苯乙烯类化合物,具有多样的生物活性。其中,kobophenol A（1）是主要组分之一,约占乙酸乙酯部位的20%。1是二苯乙烯类四聚体。应用改良的E-screen实验筛选发现1是一个具有很强雌激素活性的植物雌激素。MTT法表明1体外刺激成骨细胞增殖率高达25.6%,可望研发成治疗骨质疏松症的新药。基于此,我们对1进行了动物体内外代谢产物及其机理研究,以便搞清其在动物的体内行为。为新药临床前研究提供扎实的理论基础。 从口服1的大鼠粪便中分离纯化出四个1的主要代谢产物:koboquinone A-C（2,3,4）和carasinol B（5）。其中2,3,4是新化合物,是1的Ⅰ相氧化代谢物;5是1的Ⅰ相异构化代谢物。在分离代谢产物的过程中,我们从大鼠的尿中分离得到2个大鼠内源性Ⅱ相代谢物indoxyl sulfate（IS,6）和indole-3-acetylglycine（IAA-Gly,7）。其中,化合物6是尿毒素;7是生长素的甘氨酸结合物,首次被我们报道从大鼠尿中分离、纯化得到。此外,我们还从大鼠的粪便中分离得到大豆素（daidzin）的最终代谢产物（-）-（S）-equol（8）并首次报道了该化合物的单晶X-衍射。 为研究1在动物的体内行为并验证所得代谢产物的合理性,我们进行了1在动物体内的药代动力学等研究。考察的甲醇+乙酸乙酯法提取的不同组织样品中的1在1、5、25 μg/ml三种浓度下绝对加样回收率在78.7-98.6%之间,可满足血浆药物浓度-时间曲线实验和组织分布实验;1在5、10、25μg/ml三种浓度下的血浆蛋白结合率分别为66.0、75.4和85.9%;大鼠分别以4、10、20 mg/kg静脉给药后,药物浓度-时间曲线用3P87统计软件处理,符合二室模型（P<0.05）。AUC0-∞呈现良好线性关系（R2=1）;表明药物在大鼠体内的动力学不依赖于剂量;t1/2分别为0.64、0.58、0.83 h;表明药物进入大鼠体内能很快被吸收和分布。大鼠以250 mg/kg灌胃给药后,符合二室模型。Cmax为1.84 mg/L,Tmax为0.57 h,AUC0-∞为22.41 h·mg·L-1;计算的绝对生物利用度为2.0%;t1/2为5.78 h,药物浓度-时间曲线出现双峰,提示可能形成肝肠循环。静脉和灌胃给药后原形药物大部分经粪排泄。组织分布实验表明,药物主要分布在肝脏。以上药代动力学数据表明:以口服形式进入大鼠体内的化合物1应该主要被消化道菌丛和肝脏所代谢,并且以前者为主。 由于肝脏是药物的主要代谢器官,为验证代谢路径,我们首先进行了化合物
论文目录:
中文摘要
英文摘要
第一章 代谢产物的分离、纯化和结构鉴定
第一节 kobophenol A大鼠体内代谢产物的分离、纯化和结构鉴定
一、前言
二、结构鉴定
三、刺激成骨细胞增殖
四、实验部分
第二节 大鼠尿中两个内源性Ⅱ相代谢产物的分离、纯化和结构鉴定
一、前言
二、结构鉴定
三、实验部分
第三节 植物雌激素大豆黄苷(Daidzin)大鼠体内最终代谢物(-)-(S)-Equol的分离、纯化和单晶X-衍射
一、前言
二、结构鉴定
三、体外刺激成骨细胞增殖实验
四、实验部分
参考文献
第二章 kobophenol A的动物体内药代动力学研究
摘要
一、前言
二、材料和方法
三、实验结果
四、讨论
参考文献
第三章 kobophenol A的人肝微粒体体外孵育试验
一、前言
二、材料和方法
三、结果
四、讨论
参考文献
第四章 kobophenol A人肠道菌体外代谢研究
一、前言
二、材料和方法
三、结果
四、讨论
参考文献
第五章 kobophenol A体内代谢产物的合成研究
一、前言
二、材料和方法
三、实验结果
四、讨论
参考文献
附录：谱图
致谢
发表论文和专利
代表性论文
综述：天然产物的体内代谢
论文独创性声明
论文使用授权声明
发布时间: 2005-09-19
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