人参皂苷类成分对吗啡依赖的拮抗作用及其构效关系分析

论文题目: 人参皂苷类成分对吗啡依赖的拮抗作用及其构效关系分析

论文类型: 博士论文

论文专业: 药理学

作者: 郭明

导师: 吴春福,裴钢

关键词: 人参皂苷,拟人参苷,吗啡,条件性位置偏爱,构效关系,微透析

文献来源: 沈阳药科大学

发表年度: 2005

论文摘要: 毒品泛滥已经成为当今一个严重的社会问题。其成瘾性是其泛滥的重要原因。为了寻求和研制有效的戒毒药物，各方面都做了很多研究。大力挖掘我国丰富的中药资源，是我国医药工作者的责任。人参作为中药宝库中历史悠久的瑰宝，其药理作用很多。有文献报道，人参有抗吗啡成瘾性的作用。但目前这方面的研究大多局限于人参整体的作用而没有系统的具体分析其中的有效成份。本文采用小鼠位置偏爱和反向耐受模型初步考察了人参皂苷Rd、Rb2、Re、Rg1和拟人参皂苷RT5、F11对吗啡造成的精神依赖性的作用。结果表明，吗啡可造成小鼠条件性位置偏爱和自主活动增加。六种皂苷成份单独使用都不引起位置偏爱，人参皂苷Rd、Rb2、Rg1和拟人参皂苷RT5、F11对吗啡引起的位置偏爱的形成有明显抑制作用，而人参皂苷Re无作用；人参皂苷Re对吗啡引起位置偏爱后小鼠的恢复有明显促进作用，而其他成分作用不明显。进一步用[3H]DIP、[34S]GTPγS结合实验和[3H]cAMP含量测定实验检测15种人参皂苷单体对吗啡引起的阿片受体信号转导的影响，结果发现人参皂苷在抑制吗啡与阿片受体结合、对G蛋白激活以及对吗啡引起cAMP含量变化的影响具有一定的构效关系，人参皂苷对吗啡作用的影响可以通过影响吗啡与阿片受体结合的途径来实现，也有通过其他途径影响吗啡作用的可能。兴奋性氨基酸系统是近几年成瘾机制研究的新热点，同时关于药物成瘾与学习记忆的相关性研究也日渐深入。谷氨酸作为一种兴奋性氨基酸及神经递质在脑内广泛存在，尤其是在海马等与学习记忆相关的脑区。我们的研究发现，吗啡能够降低小鼠海马细胞外谷氨酸的含量，且这种作用可以被阿片受体拮抗剂纳络酮所阻断。这一结果进一步证实了吗啡成瘾与谷氨酸系统的相关性。在SHSY-5Y神经母细胞瘤细胞系中，应用real time RT-PCR方法发现吗啡处理24小时能够降低μ阿片受体mRNA的表达，升高EAAT3 mRNA的表达，人参皂苷类成分中部分单体能够拮抗吗啡对这两种基因转录的影响，其中人参皂苷对吗啡引起的阿片受体mRNA的表达降低的拮抗作用可能与其对cAMP通路的调节有关。以上结果提示，人参皂苷具有拮抗吗啡造成的精神依赖性的作用，其作用效果与结构有一定的相关性，人参皂苷对吗啡的拮抗作用不仅是通过阿片受体系统调节，还可以通过其他系统进行调节。对人参皂苷拮抗吗啡作用机理的研究还有待于进一步深入。

论文目录:

摘要

ABSTRACT

引言

第一部分 人参皂苷类成分对吗啡引起的小鼠行为学改变的影响

前言

实验材料

实验方法

1 人参皂苷对吗啡引起小鼠自主活动增加的影响

2 人参皂苷对吗啡造成小鼠条件性位置偏爱(CPP)形成过程的影响

3 人参皂苷对CPP形成小鼠恢复的影响

4 统计方法

实验结果

1 人参皂苷对吗啡引起小鼠自主活动增加的影响

2 人参皂苷对吗啡造成小鼠CPP形成过程的影响

3 人参皂苷对CPP形成小鼠恢复的影响

讨论

小结

第二部分 人参皂苷类成分对吗啡引起的细胞信号转导系统的影响

前言

实验材料

实验方法

1 [~3H]diprenorphine结合实验

2 [~(35)S]GTPγS结合实验

3 cAMP和cAMP overshoot测定

4 统计方法

实验结果

1 人参皂苷对吗啡拮抗[~3H]DIP与三种阿片受体结合的影响

2 人参皂苷对吗啡激动的[~(35)S]GTPγS结合增加的影响

3 人参皂苷对吗啡抑制cAMP作用的影响

4 人参皂苷对吗啡引起细胞cAMP overshoot的影响

讨论

小结

第三部分 人参皂苷对吗啡引起的SHSY-5Y细胞μ阿片受体和谷氨酸转运体EAAT3 mRNA水平变化的影响

前言

实验材料

实验方法

实验结果

1 引物条件

2 人参皂苷和吗啡对18s RNA mRNA的影响

3 人参皂苷对吗啡引起μ阿片受体mRNA水平降低的影响

4 人参皂苷对吗啡引起谷氨酸转运体EAAT3 mRNA水平升高的影响

讨论

小结

第四部分 吗啡对小鼠海马CA1区细胞外液中谷氨酸含量的影响

前言

实验材料

实验方法

实验结果

1 HPLC-ECD检测谷氨酸的线性关系测定

2 小鼠海马CA1区细胞外液中谷氨酸的基础含量

3 急性吗啡给药对海马CA1区细胞外液中谷氨酸的含量的影响

4 长期吗啡给药和纳络酮催促戒断对海马CA1区细胞外液中谷氨酸的含量的影响

讨论

小结

结论

参考文献

致谢

缩略词表

附录

发表文章

个人简历

发布时间: 2006-12-14

参考文献

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