含氟联苯类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的设计及合成研究

论文摘要

心血管疾病是严重危害人民生命健康的常见病、多发病,是引起人口死亡的主要原因之一。高血压病为最常见的心血管疾病。以高血压为主的心血管疾病已成为我国居民第一位致死原因,严重影响居民的生命健康和生活质量。因而高血压病的防治已成为我国健康与疾病控制中一个极其重要的问题。近年来,人们发现肾素—血管紧张素系统（RAS）是调节血压、体液容量和电解质的关键角色,它已成为寻找新型降压药物的研究热点。非肽类血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体拮抗剂专一性地作用于AngⅡ受体,具有口服吸收好、作用时间长、降压活性好等特点。以第一个口服有效的非肽类AngⅡ受体拮抗剂洛沙坦为模板,通过构效关系,运用电子等排原理及拼合原理,设计了一系列化合物。本研究室以前的工作取得了较大的进展,合成了一系列以联苯噁二唑为核心,连接N-正丙酰基,N-正丁酰基,N-正戊酰基,缬氨酸,异亮氨酸,苯丙氨酸六类新型化合物,通过核磁及质谱分析确证了结构,发现了高活性的化合物。本论文在以前工作的基础上,继续探索合成新型沙坦类衍生物。以含氟的联苯甲酸为核心结构,采用已上市药物伊贝沙坦,洛沙坦,缬沙坦的疏水区,以期合成出效果优于现有药物的降压新药,并探讨氟原子的数量和位置对化合物活性的影响。本论文中还设计合成了含氟联苯噁二唑相关化合物,旨在探讨单因素氟原子的引入对化合物活性的影响。本文设计并完成六个目标化合物的合成。合成策略是将目标分子从联苯的两个苯环中间切断,以Suzuki偶联为关键步骤来实现的。以对溴甲苯、含氟苯甲酸或含氟苯氰为起始原料,通过酯保护、硼酸化、Suzuki偶联、NBS溴化后与2-正丁基-1,3-二氮杂螺环（4,4）壬-1-烯-4-酮、2-丁基-4-氯-5-甲醛-1-氢咪唑、缬氨酸甲酯相连再经过酰化反应、氧化或还原反应、脱保护得到目标产物。路线中所涉及的绝大多数化合物为新化合物。所有目标化合物均经过核磁及质谱进行结构确证。初步药理实验表明,化合物1有显著的降压作用,有发展为降压新药的前景。对另五个化合物的药理、毒理学实验正在进行中。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 1. 绪论
• 1.1 抗高血压药物的分类
• 1.2 血管紧张Ⅱ受体拮抗剂的发展概况
• 1.2.1 已上市的沙坦类药物
• 1.2.2 在研的沙坦类药物
• 1.3 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）在疾病治疗中的作用
• 1.3.1 治疗高血压
• 1.3.2 治疗心力衰竭
• 1.3.3 用于左心室肥厚和心肌梗死
• 1.3.4 对血管的保护作用
• 1.3.5 对肝脏的保护作用
• 1.3.6 对肾的保护作用
• 2. 实验设计原理
• 2.1 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的构效研究
• 2.1.1 血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）及受体
• 2.1.2 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的构效关系
• 2.2 目标化合物的设计
• 2.2.1 上市药物的共同特征
• 2.2.2 课题组已有研究成果
• 2.2.3 设计思路
• 2.2.4 目标化合物
• 2.2.5 目标化合物分子拟合
• 3. 合成路线的选择与讨论
• 3.1 杂螺环酮系列合成路线设计与讨论
• 3.1.1 路线一的设计与讨论
• 3.1.2 路线二的设计与讨论
• 3.1.3 路线三的设计与讨论
• 3.1.4 路线四的设计与讨论
• 3.2 咪唑系列合成路线设计与讨论
• 3.2.1 化合物34的制备条件探讨
• 3.3 缬氨酸系列合成路线设计与讨论
• 3.3.1 （S）-N-丁酰基-N-[[2’-甲酸-4’-氟（1，1-联苯）-4-基]甲基]缬氨酸（6）的合成
• 3.3.2 （S）-N-丁酰基-N-[[2’-（5-氧代-1，2，4-噁二唑）-5’-氟（1，1-联苯）-4基]甲基]缬氨酸（7） 的合成
• 4. 实验部分
• 4.1 实验药品与仪器设备
• 4.1.1 实验药品
• 4.1.2 实验仪器及设备
• 4.2 实验操作
• 5. 总结与讨论
• 参考文献
• 致谢
• 附录一 攻读期间发表的学术论文
• 附录二 缩略词表
• 附录三 化合物结构鉴定表