含有双烃链表面活性剂阴阳离子聚集行为及在药物缓释中的应用

论文摘要

囊泡是小分子表面活性剂、磷脂及嵌段共聚物等两亲分子在溶液中自组装形成的空心球形或椭球形单室或多室结构。囊泡的结构与原始生物细胞结构相似,所以通常作为生物膜研究的简单模型。囊泡（脂质体）是理想的药物载体,囊泡作为药物载体可以避免药物失活；降低药物毒副作用；提高机体免疫功能并与药物产生协同效应；提高药物治疗指数和生物利用度；与胶束、微乳液相比,囊泡作为药物载体时药物增溶量大,所以囊泡（脂质体）已被广泛用于药物/基因的传递、控制释放等方面。最早被用于药物缓释载体的囊泡（脂质体）是由天然磷脂分子构成的,但脂质体制备过程复杂、稳定性差且难以贮存,近年来表面活性剂阴阳离子囊泡引起人们的广泛关注。表面活性剂阴阳离子囊泡可自发形成,稳定性高,毒性相对于单一表面活性剂囊泡较低,表面电荷可通过调节两种表面活性剂配比进行控制。基于阴阳离子表面活性剂囊泡的优点以及对已有表面活性剂复配体系的调研,本论文系统地研究了单链/双链、双链/双链以及药物/双链表面活性剂阴阳离子体系的聚集行为及理化性质,并研究了聚电解质对阴阳离子表面活性剂体系物理化学性质的影响。课题的研究方法、内容和结果如下：1.DDAB/SDS阴阳离子囊泡的制备及其性质的研究本部分选用单一体系研究比较成熟的双链阳离子表面活性剂双十二烷基二甲基溴化铵（Didodecyldimethylammonium bromide, DDAB）与单链阴离子表面活性剂十二烷基硫酸钠（Sodium dodecylsulfate, SDS）为材料,制备单链/双链阴阳离子表面活性剂复配体系。分别制备摩尔浓度相同的两种表面活性剂溶液,控制总摩尔浓度相同,按不同比例混合,即得DDAB/SDS阴阳离子混合物。DDAB/SDS阴阳离子囊泡通过“扩散”或“混合”方式可与带负电的聚电解质PSSAMA形成复合物。本论文主要通过透射电镜（Transmission electron microscope, TEM）、动态光散射（Dynamic light scattering, DLS）、电导率、浊度、Zeta电势等技术表征阴阳离子表面活性剂聚集行为以及阴阳离子囊泡和聚电解质形成复合物的性质。研究发现,阴阳离子表面活性剂的摩尔比对阴阳离子囊泡的粒径及带电情况有明显影响；聚电解质与阴阳离子囊泡电荷比对复合物体系的性质有很大影响。由“扩散”制得的复合物较稳定,而由“混合”制得的复合物相对不稳定而形成聚集体。2. DDAB/NaDEHP阴阳离子囊泡的制备及其性质的研究基于对常见单链（SDS）/双链表面活性剂（DDAB）阴阳离子复配体系的研究,本部分开展双链/双链阴阳离子表面活性剂复配体系的研究。第二部分以DDAB和双烃链阴离子表面活性剂二（2-乙基己基）磷酸钠（NaDEHP）为材料制备阴阳离子表面活性剂复配体系。NaDEHP是一种双烃链阴离子表面活性剂,分子结构近似于AOT,分子中含有一个磷酸基团,相对于AOT来说其分子结构更接近磷脂分子,所以研究NaDEHP在水溶液中的聚集行为有助于人们更好地认识细胞结构。实验过程中首先制备相同浓度的DDAB和NaDEHP溶液,控制两种表面活性剂的总浓度不变,按不同比例混合,即得DDAB/NaDEHP阴阳离子复配体系,由DDAB/NaDEHP囊泡分散液与聚电解质混合可形成复合物。通过TEM、低温透射电镜（Cryo-TEM）、DLS、ITC、电导率、浊度、Zeta电势、等温滴定量热（Isothermal titration calorimetry, ITC）和小角X-射线散射（Small-angle X-ray scattering, SAXS）等方法研究发现,双链阴阳离子表面活性剂可自发形成囊泡,DDAB/NaDEHP物质的量比的改变可形成电荷可调、粒径分布均匀且对温度较稳定的囊泡；不同DDAB/NaDEHP物质的量比或不同囊泡/PSSAMA电荷比可影响复合物的形态、粒径分布以及表面带电情况。3. TH/AOT阴阳离子体系聚集行为及体外释药研究通过对表面活性剂阴阳离子复配体系的研究,本论文进一步开展了对荷电药物/双链表面活性剂体系聚集行为的研究以及药物/表面活性剂聚集体在药物缓释中的应用等探索性工作。采用带正电荷的药物盐酸丁卡因（Tetracaine hydrochloride, TH）为阳离子模型双亲药物分子,以双链二（2-乙基己基）琥珀酸酯磺酸钠（Sodium bis （2-ethylhexyl） sulfosuccinate, AOT）为荷负电的阴离子表面活性剂,研究阳离子药物与阴离子表面活性剂的聚集行为。通过TEM、DLS、ITC.电导率、浊度、Zeta电势等方法研究发现,TH与AOT在一定条件下可自发形成药物/表面活性剂阴阳离子囊泡,并且随着TH的加入可诱导聚集体结构由囊泡到胶束的转变。利用薄膜透析法对不同结构的TH/AOT阴阳离子聚集体体外释放行为进行研究。研究结果表明,TH、AOT物质的量比、阴阳离子聚集体的带电性质、结构等可明显影响药物的释放行为,阴阳离子药物囊泡具有较好的缓释效果,所以药物/表面活性剂阴阳离子囊泡在缓释方面具有潜在的应用价值。综上所述,本论文系统地研究了单链/双链、双链/双链表面活性剂阴阳离子复配体系,以及药物/表面活性剂阴阳离子复配体系在水溶液中的聚集行为,丰富了阴阳离子复配体系的研究内容；两亲性药物/表面活性剂阴阳离子囊泡的研究为建立新型药物缓释载体提供了实验基础和理论依据。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 符号说明
• 前言
• 第一部分 DDAB/S DS阴阳离子囊泡的制备及其性质的研究
• 一、实验材料与仪器
• 1. 材料
• 2. 主要仪器
• 二、方法
• 1. 样品制备
• 1.1 DDAB/S DS阴阳离子混合物制备
• 1.2 复合物的制备
• 2. 实验方法的建立
• 三、结果与讨论
• 1. 阴阳离子聚集体的性质
• 1.1 阴阳离子囊泡形态
• 1.2 阴阳离子囊泡粒径
• 1.3 阴阳离子聚集体浊度
• 1.4 阴阳离子聚集体电导率
• 2. 阴阳离子囊泡/聚电解质形成的复合物的性质
• 2.1 复合物的形成
• 2.2 复合物的形貌
• 2.3 复合物的粒径
• 2.4 制备过程对复合物粒径分布的影响
• 2.5 阴阳离子囊泡及复合物的 Zeta电势
• 四、本章小结
• 第二部分 DDAB/ NaDEHP阴阳离子囊泡的制备及其性质的研究
• 一、实验材料与仪器
• 1. 材料
• 2. 主要仪器
• 二、方法
• 1. 阴阳离子囊泡与复合物的制备
• 1.1 DDAB双aDEHP阴阳离子囊泡的制备
• 1.2 复合物的制备
• 2. 实验方法的建立
• 三、结果与讨论
• 1. 阴阳离子聚集体的性质
• 1.1 阴阳离子囊泡的形态
• 1.2 阴阳离子囊泡的粒径
• 1.3 阴阳离子聚集体的浊度
• 1.4 阴阳离子聚集体的电导率
• 2. 阴阳离子囊泡/聚电解质 PSSAMA形成的复合物
• 2.1 复合物的形貌
• 2.2 复合物的粒径
• 2.3 阴阳离子囊泡与复合物的zeta电势
• 2.4 PSSAMA与阴阳离子囊泡的作用烩
• 2.5 阴阳离子囊泡一PSSAMA复合物的 SAXS
• 四、本章小结
• 第三部分 TH/AOT阴阳离子体系聚集行为及体外释药研究
• 一、实验材料
• 1. 试剂及药品
• 2. 主要仪器
• 二、实验方法
• 1.T H/AOT阴阳离子混合溶液的制备
• 2. 阴阳离子聚集体的理化性质研究
• 3.T H/AOT阴阳离子聚集体体外释放研究
• 3.1 TH含量测定方法的建立
• 3.2 释放介质的选择
• 3.3 体外释放度测定
• 三、结果与讨论
• 1. 阴阳离子聚集体性质
• 1.1 阴阳离子聚集体的形态
• 1.2 阴阳离子聚集体的粒径
• 1.3 TH/AOT相互作用烩
• 1.4 TH/AOT混合溶液电导率
• 1.5 不同Xl的 TH/AOT混合溶液浊度
• 1.6 TH/A OT混合溶液的 Zeta电势
• 2. 体外释放的研究
• 3. 数据处理
• 四、本章小结
• 结论与展望
• 参考文献
• 致谢
• 攻读学位期间发表的学术论文目录
• 学位论文评阅及答辩情况表