精神分裂症与γ-氨基丁酸A受体相关基因的关联研究

精神分裂症与γ-氨基丁酸A受体相关基因的关联研究

论文摘要

目的:精神分裂症(Schizophrenia)是以基本个性改变,思维、情感、行为的分裂,精神活动与环境不协调为主要特征的一类典型的多基因复杂性状疾病,其复杂性主要体现在以下几方面:(1)诊断上主要依赖临床表型,但由于表型的不确定性及疾病表现度的差异导致难以划清诊断界限;(2)该疾病由多个微效基因共同引发,增加了遗传学研究的难度;(3)具有典型的表型异质性与遗传异质性;(4)表现出不规则外显或不完全外显现象等。其复杂性给它的发病机制研究带来了极大困扰。尸检、免疫学等研究均显示精神分裂症患者存在γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid,GABA)系统的异常,精神药理学研究表明,GABA能药物可有效的增强抗精神病药物的疗效。因此GABA一直是精神分裂症病因学研究中被重点关注的对象之一。本论文工作是在前期工作的基础上开展的。在前期工作中,课题组在80例偏执型精神分裂症患者和108名对照中,对GABA信号转导系统相关的20个基因中的86个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)开展了系统的初筛工作,发现GABRE基因、GABRQ基因和GABRG1基因可能与精神分裂症易感性相关。本论文工作仍围绕GABA系统展开,研究目的包括:(1)扩大样本数量,增加检验效能,验证前期工作的结果;(2)应用表型将患者进一步分层以提高样本内部同质性,寻找某一表型的易感基因。方法:采用美国精神疾病诊断和统计手册(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-IV)中偏执型精神分裂症诊断标准为纳入标准,同时应用DSM-IV定式临床会谈量表(Structured Clinical Interview for DSM-IV,SCID)为标准化临床诊断工具,入组509例散发偏执型精神分裂症患者,并通过采用阳性和阴性症状量表(Positive and Negative Syndrome Scale,PANSS)对其中410例患者评定表型;同时收集与患者组性别、种族相匹配且无血缘关系的583名对照。在上述样本中,通过采用聚合酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)和PCR产物直接测序法对GABRG1基因的rs976156和rs1497568、GABRE基因的rs2256882、GABRQ基因的rs3810651位点进行SNPs筛查;应用UNPHASED3.0.12遗传统计学软件对所得SNPs数据进行病例-对照分析和数量性状分析,用MDR软件进行多基因联合作用分析。结果:(1)未发现GABRE基因、GABRQ基因和GABRG1与精神分裂症易感性具有相关性。(2) GABRQ基因rs3810651多态性基因型与阳性量表中幻觉行为(P3)显著相关(P=0.0068,1000次permutation test P=0.02498)。(3) GABRG1基因rs976156-rs1497568单倍型与阴性症状量表中交流缺乏自发性和流畅性(N6)显著相关(P=0.008344,1000次permutation test P=0.0198)。(4) rs2256882(C)-rs3810651(T)单倍型与情绪退缩(N2)(P=0.009789, Bonferroni correction P=0.0293)、情感交流障碍(N3)(P=0.01542, Bonferroni correction P=0.04626)及被动/淡漠社交退缩(N4)(P=0.01506, Bonferroni correction P=0.04518)显著相关。结论:GABRG1基因、GABRQ基因和GABRE基因可能与精神分裂症疾病的发生不相关,但这三个基因可能与精神分裂症中某些表型的遗传易感性相关。

论文目录

  • 中文摘要
  • 英文摘要
  • 第一章 绪论
  • 1.1 精神分裂症概述
  • 1.2 精神分裂症的病因及发病机制
  • 1.3 GABA 信号转导通路的概述
  • 1.4 精神分裂症与 GABA 系统的研究进展
  • 1.5 本论文的整体研究策略
  • 第二章 材料与方法
  • 2.1 临床样本与临床资料的收集
  • 2.2 SNP 的选择
  • 2.3 SNP 的分型
  • 第三章 SNP 数据的统计分析
  • 3.1 使用的统计分析方法
  • 3.2 SNP 数据库的构建
  • 3.3 数据统计分析结果
  • 第四章 讨论
  • 4.1 研究策略和研究方法的选择
  • 4.2 关于遗传标记与疾病整体不相关而与其部分临床症状相关的讨论
  • 4.3 关于精神分裂症 GABA 假说
  • 4.4 对本文结果的详细讨论
  • 第五章 结论
  • 参考文献
  • 综述
  • 个人简介
  • 致谢
  • 相关论文文献

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