论文摘要
第一部分小脑延髓池注射胆红素溶液建立新生大鼠胆红素脑病模型的评价目的:探讨采用小脑延髓池注射胆红素溶液建立新生足月大鼠胆红素脑病模型的可行性,并检测其发生凋亡的高峰时间。方法:选用7日龄新生SD大鼠30只,随机分为生理盐水对照组,模型1组,模型2组,模型3组,模型4组。新生大鼠在乙醚麻醉下于小脑延髓池处注射10mg/ml胆红素溶液（20μg胆红素/g体重）,并分别于注药后12、24、48、72h断头取脑,生理盐水对照组于注射生理盐水后24h取脑。行HE染色、尼氏染色、TUNEL及Bax和Bcl-2免疫组织化学染色法检测实验大鼠海马神经细胞凋亡及坏死现象。结果:新生大鼠于注射胆红素后,出现俯伏、转圈、四肢颤动、翻滚、活动减少等不同程度的神经行为异常;HE染色示模型组海马神经细胞有不同程度的凋亡和坏死表现;尼氏染色可见模型组锥体细胞胞体及树突内尼氏体减少,甚至融解消失; TUNEL法显示模型组海马神经细胞凋亡于给药后12h明显升高,24h左右达到高峰（47.8±8.10）。免疫组化检测出的Bax蛋白表达阳性率于给药后24h左右达到高峰（6977.98±402.6）,而Bcl-2蛋白表达阳性率于给药后24h左右降至最低（3096.46±126.3）。结论:经小脑延髓池注射胆红素溶液建立新生大鼠胆红素脑病模型的方法简单可靠,胆红素诱发的神经细胞凋亡高峰时间为24h。预防胆红素脑病的发生至关重要。第二部分早产及异常氧浓度对胆红素神经毒性的影响及可能机制目的:探讨早产、缺氧及高氧治疗对胆红素的神经细胞毒性的影响及其可能的发生机制。方法:日龄7天的新生足月和早产大鼠各36只,完全随机分为6组,即生理盐水对照组、胆红素组、单纯低氧组、单纯高氧组、低氧+胆红素组、高氧+胆红素组。生理盐水对照组新生大鼠于小脑延髓池内注射0.02ml生理盐水;胆红素组,于小脑延髓池内注射10mg/ml胆红素溶液（20μg胆红素/g体重）;单纯低氧组,于氧浓度为8%的密闭箱中持续暴露3个小时;单纯高氧组,于氧浓度为95%的密闭箱中持续暴露3个小时;低氧+胆红素组,于氧浓度为8%的密闭箱中存活3个小时后,即刻于小脑延髓池内注射胆红素溶液（剂量同前）;高氧+胆红素组,于氧浓度为95%的密闭箱中持续暴露3个小时后,即刻于小脑延髓池内注射胆红素溶液（剂量同前）。各组均于注药后24小时断头取脑。行HE染色,TUNEL及iNOS和TNF-α免疫组织化学染色法检测,比较各组间海马神经细胞凋亡及炎症因子表达程度的差异。结果:（1）注射胆红素组的各组新生大鼠均出现俯伏、转圈、四肢颤动、翻滚、活动减少等程度不等的神经行为异常,早产组更重;（2）HE染色示,胆红素与低氧联合组海马神经细胞坏死及凋亡表现最明显;（3）TUNEL法结果显示,早产胆红素组海马神经细胞凋亡数（30.17±3.76）较足月相应组（23.33±4.89）明显升高（P<0.05）;足月和早产低氧+胆红素组的海马神经细胞凋亡率（分别为27.67±3.01和34.33±3.01）较胆红素组（分别为23.33±4.89和30.17±3.76）明显升高（P<0.05）,而高氧+胆红素组的海马神经细胞凋亡率（分别为26.50±2.35和30.67±3.33）较胆红素组无明显差异（P>0.05）;（4）免疫组化法显示,早产胆红素组海马神经细胞TNF-α释放（0.425±0.014）,与足月胆红素组（0.388±0.020）相比,显著增多（P<0.05）,而iNOS表达（0.253±0.009）较足月组（0.253±0.010）无明显升高（P>0.05）;低氧+胆红素组的海马神经细胞中iNOS表达（0.437±0.024）和TNF-α释放（0.440±0.001）,与胆红素组（0.253±0.010和0.388±0.020）相比,均显著增加（P<0.05）;高氧+胆红素组的海马神经细胞中iNOS表达（0.254±0.010）无明显升高（P>0.05）,TNF-α释放（0.416±0.011）显著增多（P<0.05）。结论:胆红素可引起新生大鼠海马神经细胞发生凋亡并诱导TNF-α等炎症因子释放增多而加重神经细胞损伤;早产可加重胆红素诱发的神经细胞凋亡,伴TNF-α释放增加,但不诱导iNOS的表达;低氧可以加重胆红素诱发的神经细胞凋亡,增加TNF-α和iNOS等炎症因子的释放和表达;高氧3小时可诱导TNF-α炎症因子的释放,但不加重胆红素诱发的神经细胞凋亡,不引起iNOS表达的增加。合并早产及低氧浓度等病理因素时,胆红素的神经毒性作用更强。因此,积极控制高危因素,抑制炎症因子释放,阻止神经细胞凋亡是预防胆红素脑病发生的关键。
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