论文摘要
双抗素(Shuangkangsu,1t),是本课题组从治疗感冒的常用中药金银花中分离发现的一种具有新型骨架结构的环状过氧化物糖苷,因其分子中含有少见的六元过氧环系而成为首次发现的天然含过氧环结构抗病毒有效成分,对鸡胚内流感病毒和呼吸道合胞病毒有明显抑制作用,是值得重视的创新药物先导物。本课题从双抗素及其类似物的全合成研究入手,在本课题组已有的工作基础上发展了双抗素类分子中过氧键环系的合成方法,进一步研究了该类环状过氧半缩醛羟基的稳定性及有关反应活性,探索了该类化合物糖苷化以及糖基脱保护的方法,深入研究了三烯的合成,合成了双抗素结构类似物和简化物并对其进行了体外活性评价(包括抗病毒作用和抗肿瘤作用两方面),对实验中发现的新方法的适用性及有关反应特性进行了较为系统的研究。主要完成了如下研究工作:一、发展了双抗素类分子中过氧键环系的形成方法,即直接采用过氧化氢的水溶液在较低温度下对邻苯二甲醛进行分子内加成形成环过氧二半缩醛,简化了后处理,提高了产率,为后续反应提供更为充足的原料。用同样方法合成了含氧七员环状共轭三烯并环过氧二半缩醛化合物92和101,首次对其前体含氧七员环状共轭三烯邻二甲醛91和100的合成做了较为系统的研究并对其反应过程做了初步的探讨。二、以化合物1为底物,结合本课题组已有的相关工作积累,进一步研究了双抗素类分子中环过氧化二半缩醛羟基的稳定性及有关反应活性,探索了该类化合物的糖苷化和脱乙酰保护基的方法,以硫苷为糖供体、NIS/AgOTf为催化剂的方法,三氯亚胺酯糖苷为糖供体、三氟化硼乙醚或者三甲基硅基三氟甲磺酸银为催化剂在低温无水无氧条件下对化合物1进行糖苷化反应,是比较适宜的方法。对过氧二半缩醛糖苷的脱乙酰保护基的方法也做了探索,发现二丁基氧化锡是37,38,93,94,102和103脱乙酰保护基的较为适宜的方法。按上述方法,分别以化合物1、92和101为底物,合成了光活纯的双抗素类似物39,40,95,96,104和105,其绝对构型通过与绝对构型已知的化合物6,7及双抗素分子进行有关CD谱比较的方法加以确定。对本课题有关的一些反应的机理作了初步探讨。三、合成了双抗素类分子的系列简化物,对所合成的双抗素类似物和简化物进行了抗流感病毒和抗肿瘤活性筛选,并对其构效关系和作用机理进行了初步探讨。四、进一步研究了在酸、碱或加热条件下,该类过氧化物中过氧键断裂的机理。五、深入研究了共轭三烯片段的合成,发现了一步合成某些含氧或含氮杂原子的七员环共轭三烯邻二甲酸酯类化合物的新方法,首次较为系统地研究了其适用性和相关的反应特性。
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摘要Abstract表:所合成主要化合物结构一览表第一章 引言-立题依据和课题研究的意义一、关于流感和抗流感病毒药物研究进展2受体阻滞剂'>1.M2受体阻滞剂2.神经氨酸酶（NA）抑制剂3.流感疫苗4.新型抗流感病毒药物的市场前景二、关于金银花和双抗素的概述三、关于天然有机过氧化物及其合成研究的概述四、糖苷类化合物的合成研究进展1.直接苷化法（一步法）2.转糖苷化法3.基团保护法3.1 芳基糖苷作糖供体用电化学法进行糖基化3.2 烯基糖苷裂解法进行糖基化3.2.1 烯戊基糖苷3.2.2 异丙烯基糖苷3.3 全乙酰化糖酯的C-1酸催化取代法3.4 1,2-原酸酯重排法3.5 糖基亚胺酯法3.5.1 三氯乙酰亚胺酯的制备3.5.2 三氯乙酰亚胺酯的反应（与氧亲核试剂的反应）3.5.3 三氟乙酰亚胺酯3.6 羟基保护的糖基卤代物法3.6.1 羟基保护的吡喃糖基溴和氯代物与醇的反应3.6.1.1 溶剂化反应3.6.1.2 向糖苷的转化3.6.1.3 1,2-原酸酯的制备3.6.2 羟基保护的呋喃糖基溴代物和氯代物与醇的反应3.7 羟基保护的糖基硫苷法4. 结语参考文献第二章 论文设计一、双抗素的结构分析二、环状过氧二半缩醛的合成方法分析 1.臭氧氧化法 2.过氧化氢对羰基化合物的加成法三、过氧键形成方法的确立四、双抗素分子的反合成分析五、过氧二半缩醛羟基的糖苷化六、己三烯片段以及双抗素分子的合成设计1.合成路线一的设计2.合成路线二的设计3.合成路线三的设计4.合成路线四的设计七、双抗素及其类似物的合成八、双抗素其他类似物的合成第三章 结果与讨论一、过氧键形成方法及过氧二半缩醛羟基醚化和其他衍生物的研究1.苯并-1,4-二羟基-1,4-二氢-2,3-二氧六环（1）的合成2.苯并-1,4-二羟基-1,4-二氢-2,3-二氧六环（1）的醚化反应研究3.光活纯化合物9、13的绝对构型的确定4.苯并-1,4-二羟基-1,4-二氢-2,3-二氧六环（1）的其他衍生化反应的探索二、化合物1的糖苷化反应研究和双抗素的苯环型类似物的合成1.化合物1的1,4-二羟基的糖苷化反应研究1.1 糖基供体的选择和制备1.2 化合物1与硫苷24、25的反应1.3 化合物1与1-羟基糖27或28的反应研究1.4 化合物1与糖基溴化物26的反应研究1.5 化合物1与糖基三氯乙酰亚胺酯29的反应研究1.6 化合物37、38两个异构体的分离和手性中心构型的确定2.化合物37和38脱乙酰基的研究和双抗素类似物39、40的合成3.小结三、关键中间体M1的合成研究1.路线一的合成探索2.路线二的合成探索3.路线三的合成探索4.路线四的合成研究4.1.路线四的探索过程4.2.含氧（氮）杂环共轭三烯及其衍生物的合成研究四、双抗素结构类似--含氧七元环状共轭三烯型双抗素类似物的合成1.过氧化物中间体92和101的合成2.光活纯化合物93、94、102和103的合成3.光活纯化合物93、94、102和103的绝对构型的确定4.光活纯化合物95、96、104和105的合成5.光活纯化合物95、96、104和105的绝对构型的确定五、活性筛选1.抗流感病毒活性评价1.1 伪病毒的制备1.2 化合物活性检测1.3 化合物活性筛选条件1.4 实验结果2. 抗肿瘤活性评价2.1 药品及试剂2.2 细胞株2.3 仪器设备2.4 实验操作方法2.4.1 MTT法人癌细胞杀伤实验（体外）试验原理2.4.2 MTT法测定2.4.3 结果计算3. 小结第四章 总结第五章 实验部分参考文献已发表及待发表的文章致谢附录
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标签：双抗素论文; 环过氧二半缩醛论文; 共轭三烯论文; 糖苷化论文; 抗病毒活性论文;
