论文摘要
青光眼是第二位的不可逆性致盲眼病,因青光眼而致盲的患者数以百万计,青光眼给个人、家庭和社会均带来了沉重的负担,严重影响患者的生存质量和社会生产力的发展,因此青光眼的防治研究具有其迫切性,并具有显著的经济效益及社会效益。青光眼的基本病理机制是眼压的病理性升高导致视神经乳头损害和视野的缺损,目前认为青光眼治疗的目的是通过各种治疗手段降低眼压、保护患者残存的视功能,达到视神经保护的目的。因此降眼压治疗是青光眼最重要的治疗手段。房水的生成及排出的动态平衡是影响眼压的最重要因素,直接抑制房水生成及/或促进房水排出的降眼压治疗方法,是减缓青光眼致盲的发生及发展的重要干预治疗手段。因此对正常人眼房水分泌的研究是必要的。实验动物所得到的结果表明,房水是由睫状体上皮（ciliary epithelium, CE ）两层细胞即色素上皮（pigmented epithelium, PE）和非色素上皮（non-pigmented epithelium, NPE）细胞组成的合胞体功能单位所分泌,PE细胞面向睫状体血液侧而NPE细胞则面向睫状体的房水侧,两层细胞与顶膜相连,之间为大量的缝隙连接（gap junctions, GJ ）。在房水分泌的过程中Na+、Cl-的摄取及分泌是关键,其中Na+,K+-ATP酶是主动的离子的能源系统。PE细胞可能通过Na+-K+-2Cl-协同转运体或Cl--HCO3-及Na+- H+交换器从血液侧摄取Na+及Cl-,再通过可自由交换离子的缝隙连接从PE细胞转运到NPE细胞,NPE细胞则通过Cl-离子通道或Na+-K+-2Cl-协同转运体释放Na+及Cl-到后房形成房水。由于不同种属之间房水的成分及离子转运的机制不同,其房水分泌的机制可能不同,且目前国内外均尚未见有对人眼睫状体上皮合胞体完整功能单位的研究,因此很有必要对人眼睫状体上皮离子转运特点及其调控机制进行研究,以期阐明人眼睫状体上皮房水分泌机制与眼压调控机制之间的关系,为青光眼患者的眼压调控机制的研究及青光眼治疗靶眼压的确定奠定理论基础,并为青光眼患者的药物治疗提供有效、毒副作用低微的药物的开发提供理论依据。目的研究离体人眼睫状体上皮离子转运特点及其调控机制,阐明人眼睫状体房水分泌的机制与眼压调控机制之间的关系,为青光眼患者眼压调控机制的研究及青光眼治疗靶眼压的确定奠定理论基础,并为青光眼患者的药物治疗提供有效、毒副作用低微药物的研发提供理论依据。方法采用改良的Ussing-chamber连续灌注系统电生理检测方法,对新鲜离体的人眼睫状体上皮进行电参数的测量,并应用不同离子浓度液体替代、Na+,K+-ATP酶阻滞剂、Na+-K+-2Cl-协同转运体抑制剂、Cl-通道阻滞剂及缝隙连接阻滞剂等对睫状体血液侧和/或房水侧进行灌注,观察这些药物对人眼睫状体上皮电参数的影响。结果1. 73个可用资料标本中房水侧电极性为正性者41个,房水侧电极性为负性者32个;房水侧为正性电位差（potential difference, PD）者其PD、短路电流（short-circuit current, SCC）及电阻（resistance, R）分别为:0.56±0.06 mV、12.03±1.26μA/cm2及48.0±1.7Ωcm2;房水侧为负性PD者其PD、SCC及R分别为:-0.40±0.05 mV、-9.83±1.14μA/cm2及46.6.0±1.7Ωcm2。房水侧电极性与标本获取的时间之间无关联。当房水侧为负性时,PD及SCC的极性均依赖于灌注液中的Cl-浓度,Cl-浓度下降到60mM时PD及SCC的极性逆转。2.所有睫状体标本均对哇巴因（ ouabain）有反应,起作用时间快（1分钟）。当PD为负性时,先发生超极化,待达到最大值后则去极化。当PD是正性时,很快发生超极化,但不再发生去极化。3.当PD为正性时,不论布美他尼（ bumetanide,BMT）加入到房水侧或血液侧均能引起明显的超极化,抑制睫状体上皮PD及SCC,抑制率在血液侧分别为83%及85%,在房水侧分别为54%及60%。当PD为负性时,BMT加入到血液侧对电参数无作用,加入到房水侧则引起超极化。4.不论PD为正性或负性,尼氟灭酸（niflumic acid,NFA）及苯甲酸[5-nitro-2-（3-phenylpropylamino）-benzoic acid,NPPB]均引起超极化,PD及SCC被抑制,然后再去极化。4,4′-二硝基二苯乙烯-2,2′-二磺酸钠（4,4′-dinitrostilbene-2,2′-disulfonic acid, DNDS）在血液侧或房水侧均对睫状体电参数无明显的影响作用。5.双侧应用3.5mM的庚醇（heptanol）,当PD为正性时先是小的去极化,然后是明显的超极化作用;当PD为负性时则先有一小的超极化,然后是同样幅度的去极化并回复到原有的基线水平。结论1.离体人眼睫状体上皮组织长时间内（26小时内）可以维持其活性,可以应用于跨睫状体上皮离子转运研究。2.人眼跨睫状体上皮电位差PD可表现为房水侧正性或负性,与睫状体组织离体的时间无相关性。房水侧PD极性依赖于细胞外Cl-的浓度,Cl-可能是人眼睫状体上皮跨膜电位产生的重要成分。3. Ouabain可阻断人眼睫状体上皮PE及NPE细胞上的Na+,K+-ATP酶,引起跨睫状体上皮电参数的改变,Na+,K+-ATP酶在维持睫状体上皮跨膜电位差起重要作用。当房水侧PD为正性时,睫状体上皮跨上皮的电位差可能由Na+的转运占主导地位。4. BMT可明显抑制人眼睫状体上皮PD及SCC,且以血液侧的抑制作用更大。Na+-K+-2Cl-协同转运体可能存在于人眼睫状体上皮的PE及NPE细胞上,其PE细胞摄取Na+及Cl-的方式可能是,至少大部分是通过Na+-K+-2Cl-协同转运体来实现的。5. DNDS在血液侧对人眼睫状体上皮电参数无影响,提示Cl-- HCO3-交换器可能不是人眼睫状体上皮PE细胞摄取Cl-的主要方式。6. heptanol对人眼睫状体上皮电参数的影响提示缝隙连接是睫状体上皮离子转运的一个重要环节。7. NFA及NPPB对人眼睫状体上皮电参数的抑制作用,提示Cl-通道可能存在于人眼睫状体上皮NPE细胞上,并在睫状体上皮离子转运中起重要的作用。
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