基质金属蛋白酶抑制剂的效能和选择性以及查尔酮合酶的催化反应机理的理论研究

论文摘要

本文利用分子力学、分子动力学和量子力学方法,对基质金属蛋白酶（MMPs）的一类新型抑制剂的效能和选择性,以及查尔酮合酶（CHS）的催化反应机理进行了理论研究。主要结果如下:1.通过分子力学和分子动力学方法,对基质金属蛋白酶家族的两个成员（MMP-1和MMP-3）与一类新型抑制剂（Pyrogallic acid和Myricetin）进行了分子对接研究,分别考察了两个抑制剂与MMPs的结合方式,从而阐明了Pyrogallic acid和Myricetin在效能和选择性上产生差异的原因。此外,量子化学计算结果显示此类抑制剂的锌结合基团以单配位形式与MMPs中有催化活性的Zn2+相结合。2.通过分子力学和分子动力学方法,对基质金属蛋白酶家族的另外两个成员（MMP-2和MMP-9）与新型抑制剂（Myricetin和Kaempferol）进行了分子对接研究,分别考察了两个抑制剂与MMPs的结合方式,并在此基础上阐明了Myricetin和Kaempferol在效能和选择性上产生差异的原因。量子化学计算结果再次显示此类抑制剂的锌结合基团以单配位形式与MMPs中有催化活性的Zn2+相结合。3.通过分子力学、分子动力学和量子力学方法,研究了经查尔酮合酶（CHS）催化,由P-coumaroyl-CoA和Malonyl-CoA合成查尔酮（Chalcone）的反应机理。结果显示:在加载步骤（Loading step）的反应路径中不存在过渡态,反应仅经过一个中间体到达产物;在脱羧步骤中（Decarboxylation step）,反应要经过一个过渡态到达产物,并且该步反应对环境很敏感;在链延长步骤中（Elongation step）,反应仍然要经过一个过渡态到达产物。理论计算的结果很好的支持并完善了实验上提出的反应机理。

论文目录

• 内容提要
• 第一章 引言
• 1.1 生物信息学简介
• 1.2 计算机模拟概述
• 1.3 生物信息学在药物领域的应用
• 1.4 研究目的和论文内容
• 第二章 理论基础和计算方法
• 2.1 量子化学从头算方法
• 2.1.1 Hartree-Fock 理论
• 2.1.2 密度泛函理论
• 2.1.3 势能面
• 2.2 分子力学及分子动力学模拟
• 2.2.1 分子力场
• 2.2.2 分子力学
• 2.2.3 分子动力学
• 2.2.4 分子对接
• 第三章 基质金属蛋白酶MMP-1 和MMP-3 新型非肽类抑制剂的效能和选择性的理论研究
• 3.1 引言
• 3.2 理论和方法
• 3.2.1 MMPs 初始结构的构建
• 3.2.2 抑制剂与MMPs 的分子对接研究
• 3.2.3 量子化学的计算
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 抑制剂的效能
• 3.3.2 抑制剂对MMP-1 和MMP-3 的选择性
• 3.3.3 量子化学计算
• 3.4 本章 小结
• 第四章 基质金属蛋白酶MMP-2 和MMP-9 新型非肽类抑制剂的效能和选择性的理论研究
• 4.1 引言
• 4.2 理论和方法
• 4.2.1 MMPs 初始结构的构建
• 4.2.2 抑制剂与MMPs 的分子对接研究
• 4.2.3 量子化学的计算
• 4.3 结果与讨论
• 4.3.1 抑制剂的效能
• 4.3.2 羟基与抑制剂选择性的关系
• 4.3.3 量子化学的计算
• 4.4 本章 小结
• 第五章 查尔酮合酶催化P-coumaroyl-CoA 和Malonyl-CoA 合成查尔酮的反应机理的理论研究
• 5.1 引言
• 5.2 理论和方法
• 5.2.1 加载步骤酶-底物复合物初始结构的构建
• 5.2.2 脱羧步骤酶-底物复合物初始结构的构建
• 5.2.3 链延长步骤酶-底物复合物初始结构的构建
• 5.3 结果与讨论
• 5.3.1 加载步骤
• 5.3.2 脱羧步骤
• 5.3.3 链延长步骤
• 5.4 本章 小结
• 参考文献
• 论文摘要
• ABSTRACT
• 攻读博士学位期间发表和完成的论文
• 致谢