论文摘要
目的:子宫内膜异位症（endometriosis,EMs）是一种常见的妇科疾病,其发病机制至今不明。已有研究表明EMs患者在位、异位内膜的白介素-1受体Ⅱ型（Interleukin-1 receptor typeⅡ,IL-1RⅡ）基因和蛋白表达水平均低于正常内膜,且其可溶性受体（Soluble interleukin-1receptor typeⅡ,sIL-1RⅡ）,蛋白水解增加,在子宫内膜基质细胞中,白介素-1（Interleukin-1,IL-1）可以刺激白介素-8（Interleukin-8,IL-8）和血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor,VEGF）分泌增多,在我们以前的实验中也发现重组腺病毒IL-1RⅡ（recombinantadenovirus of IL-1 RⅡ,rAd-RⅡ）抑制子宫内膜基质细胞IL-8的分泌,并且还发现rAd-RⅡ处理子宫内膜基质细胞后（B-cell lymphoma/leukemia-2,Bcl-2）蛋白表达显著降低。本文主要在EMs裸鼠模型上观察sIL-1RⅡ对已形成EMs病灶的大小及病灶中VEGF、Bcl-2蛋白表达的影响,以及对模型腹腔液和血清中IL-8及VEGF含量的影响,探索子宫内膜异位症发病机制及药物治疗的新方法。同时建立子宫内膜异位症可视化动物模型,动态观察子宫内膜在宿主体内的生长,为以后研究不同药物对子宫内膜异位症治疗作用提供新的可视化动态观察动物模型。方法:①19只子宫内膜异位症裸鼠模型,随机分为IL-1处理组（n=6）、sIL-1 RⅡ处理组（n=7）、对照组（n=6）三组,所有动物在术后第一天均接受0.2ml剂量的腹腔注射,隔天一次,共持续2周,其中IL-1组含人重组IL-1（5ng/kg）,sIL-1 RⅡ组含人重组sIL-1RⅡ（25ug/kg）,对照组用同体积生理盐水。2周后测量各组EMs病灶面积,免疫组化半定量比较各组病灶VEGF、Bcl-2蛋白表达差异,ELISA比较各组腹腔液和血清中IL-8、VEGF含量。②25只雌性裸鼠,皮下种植组11只,腹腔种植组14只。增强型绿色荧光蛋白（Enhanced green fluorescent protein,EGFP）腺病毒体外转染1～2mm3人EMs在位子宫内膜组织块,将转染有EGFP的5块内膜组织随机置入每只裸鼠腹腔或腹部皮下,通过活体动物皮肤用体视荧光显微镜动态观察异位病灶生长情况。结果:①sIL-1RⅡ组病灶面积较IL-1组及对照组均减小,但三组病灶面积比较无显著差异。（IL-1组:23.57±6.7 mm2;对照组:21.14±10.63 mm2;sIL-1RⅡ组:17.6±15.15 mm2）（p＞0.05）。②病灶中VEGF及Bcl-2蛋白在sIL-1RⅡ组表达最低,在IL-1组表达最高,差异有显著性。（VEGF灰度值:IL-1组79.86±1.27,对照组90.57±1.13,sIL-1RⅡ组97.3±1.32;Bcl-2灰度值:IL-1组90.68±1.87,对照组97.94±0.79,sIL-1RⅡ组110.28±0.98）（p＜0.05）。③腹腔液和血清的IL-8在sIL1-RⅡ组最低,在IL-1组最高,三组间差异有显著性。（血清IL-8:IL-1组4.6±0.63ng/ml,对照组4.25±0.57ng/ml,sIL-1RⅡ组3.71±0.49ng/ml:腹腔液IL-8:IL-1组5.01±0.26ng/ml,对照组4.43±0.35ng/ml,sIL-1RⅡ组4.03±0.25ng/ml）（p＜0.05）。④血清和腹腔液中VEGF在sIL1-RⅡ组最低,在IL-1组最高,但三组间差异无显著性。（血清VEGF:IL-1组4.6±0.63ng/ml,对照组4.25±0.57ng/ml,sIL-1RⅡ组3.71±0.49ng/ml;腹腔液VEGF:IL-1组5.63±0.58ng/ml,对照组5.46±0.5ng/ml,sIL-1RⅡ组5.27±0.85ng/ml）（p＞0.05）。⑤EGFP基因转染组织是可行的,有荧光的子宫内膜组织移植入裸鼠体内后可形成EMs病灶,平均每只裸鼠形成2个病灶。⑥通过活体动物的皮肤直接观察病灶生长和发展情况,荧光面积和强度随时间延长逐渐减弱,可持续观察3周。⑦皮下种植组病灶荧光较腹腔种植组易于监测到,在体内可以利用EGFP荧光定位病灶。结论:①在EMs动物模型上,sIL-1RⅡ可以减小已形成的EMs病灶,可能通过抑制机体和病灶血管形成途径。②在EMs动物模型上sIL-1RⅡ减小已形成的EMs病灶,可能通过促进病灶内细胞凋亡途径,有望成为治疗EMs的临床药物。③裸鼠皮下种植EGFP腺病毒感染的子宫内膜组织的可视化EMs模型可以无损伤和动态观察植入组织生长和发展情况,有望用于临床前EMs新药的疗效测试及EMs发生机制的研究。
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