大麻素CB1受体拮抗剂利莫那班对小鼠甲基苯丙胺条件性位置偏爱的影响

论文摘要

目的:甲基苯丙胺（methamphetamine, METH）是一种常用的成瘾药物,具有强烈的中枢兴奋作用。近年来,我国滥用METH人数持续上升。随着这类药物的长期滥用,其精神依赖性和严重的毒副作用也日益突出。这不仅给滥用者自身带来危害,也造成了严重的社会问题。新的理论表明,药物成瘾是一种慢性复发性脑病,反复使用成瘾药物可以形成异常持久的药物奖赏性记忆,作为一种异常的学习记忆,它与正常记忆的相似之处在于,也需要经过一个信息获得和巩固的过程才能形成较为稳定的记忆。而且当该记忆被再次唤起后,会处于一种不稳定而易被破坏的状态,其再次稳定仍需要一个类似于巩固的过程,因此,通过干预药物奖赏记忆的巩固过程可以破坏记忆的形成,而对记忆再巩固过程的干预,则可以改变或消除原有记忆。大麻素CB1受体是用于治疗药物成瘾的一个新的靶点,内源性大麻素（endocannabinoids）和CB1受体广泛分布于记忆相关脑区,参与记忆的调节。已有很多研究将CB1受体作为新的靶点用于研究空间记忆和恐怖记忆,不同的记忆类型其研究结果也存在差异。在成瘾记忆中,尚缺乏与CB1受体有关的系统研究。条件性位置偏爱（conditioned place preference, CPP）是广泛应用于评价药物奖赏效应的实验方法,近年来也被用于药物成瘾记忆的研究,药物与环境之间的反复关联使动物产生长期的行为改变,反映了奖赏控制的学习过程。METH-CPP使动物对与METH相关的特定环境产生偏爱,这一行为模型模拟了METH应用-联想记忆,特定环境线索（条件性刺激）与METH所产生的欣快感（非条件性刺激）反复关联,激发了动物在无药状态选择药物相关环境的动机行为。本实验的目的是用CB1受体拮抗剂利莫那班（rimonabant）对CPP模型奖赏记忆形成的不同阶段进行干预,观察其在METH奖赏记忆中的作用。方法:1、小鼠6组（n=6）,分别用生理盐水（NS）和METH（0.5mg/kg或2mg/kg,i.p）训练CPP,训练时间分别为20min或60min,训练8天后进行CPP测试,观察在不同条件下METH-CPP的形成是否有显著性差异,确定METH-CPP形成的最佳条件。2、小鼠3组（n=10）训练METH-CPP（2mg/kg, 20min,i.p）,并在每次训练后立即分别给予不同剂量的利莫那班（0mg/kg,1.0mg/kg和3.0mg/kg,i.p）观察利莫那班对METH-CPP形成的影响。3、小鼠3组（n=8）,训练METH-CPP（2mg/kg,20min,i.p）,在CPP测试前30min分别给予不同剂量的利莫那班（0mg/kg,1.0mg/kg和3.0mg/kg）,观察利莫那班对METH-CPP的影响。并在测试后24小时,7天和14天时重复测定CPP值,并于第15天给予METH（0.5mg/kg,i.p）,观察METH-CPP能否重现;4、小鼠3组（n=9）,训练METH-CPP（2mg/kg, 20min,i.p）,在CPP测试结束后立即分别给予不同剂量的利莫那班（0mg/kg,1.0mg/kg和3.0mg/kg）并在测试后24小时,7天和14天时重复测定CPP值,并于第15天给予METH（0.5mg/kg,i.p）,观察METH-CPP能否重现;5、小鼠3组（n=10）,训练METH-CPP（2mg/kg,20min,i.p）,CPP形成后使其消退,测试消退后第二天给予METH（0.5mg/kg,i.p）,观察METH-CPP能否复现;并在点燃前30min给予不同剂量的利莫那班（ 0mg/kg , 1.0mg/kg和3.0mg/kg）,观察其对点燃的影响。结果:1、与生理盐水对照组相比,4种不同训练条件下的小鼠均形成CPP;2、与空白对照组相比,利莫那班1.0mg/kg组和3.0mg/kg组均未形成CPP,提示利莫那班破坏了METH奖赏记忆的巩固过程;3、与空白对照组相比,利莫那班3mg/kg组小鼠未能表达显著的CPP,提示利莫那班阻断了奖赏记忆的唤起,抑制了小鼠METH-CPP的表达;4、与空白对照组相比,CPP测试后立即给予3mg/kg的利莫那班,可以破坏已经形成的CPP,而未经唤起的小鼠其CPP持续存在,提示利莫那班破坏了奖赏记忆的再巩固过程,且这一作用是唤起依赖的;5、与空白对照组相比,3mg/kg的利莫那班可以抑制METH（0.5mg/kg）诱导的CPP消退后复现。结论:昆明小鼠可以形成显著的METH-CPP,大麻素CB1受体拮抗剂利莫那班可以破坏METH奖赏记忆的巩固、唤起和再巩固过程;小剂量的METH可以使小鼠已经消退的CPP行为重现,利莫那班可以抑制METH的这一点燃作用。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 材料与方法
• 结果
• 附图
• 讨论
• 结论
• 参考文献
• 综述 大麻素在药物依赖中的作用及其机制
• 致谢
• 个人简历