论文摘要
本文依据USP27,建立了顺铂的体外HPLC测定方法。该法以乙酸乙酯-甲醇-二甲基甲酰胺-水（25∶16∶5∶5）为流动相,采用氨基柱,在310 nm波长处检测。该法简单迅速,精密度及回收率均符合要求。对顺铂的平衡溶解度、油/水分配系数和稳定性进行了研究,稳定性实验结果表明,顺铂在pH 3～6的磷酸盐缓冲溶液中较稳定,但对光和热均不稳定。以单因素法考察了工艺和处方因素对顺铂固体脂质纳米粒外观和稳定性的影响,并以包封率为指标,用正交设计确定了最优处方。以共沉淀法制备了Fe3O4磁流体,以单硬脂酸甘油酯为脂质材料,注射用豆磷脂、Pluronic F-68及Tween80为乳化剂,采用乳化分散-超声法,按照最优处方制备了顺铂磁性固体脂质纳米粒（CDDP-MSLN）。所得CDDP-MSLN平均粒径小,粒度分布均匀,符合注射用纳米制剂的要求。本文对CDDP-MSLN的制剂学性质进行了详细研究:采用透射电镜观察微粒的表面形态;分别采用激光粒度仪和电位测定仪测定了粒径大小、分布和Zeta电位;用X射线粉末衍射仪确定了制剂的晶型结构;以振动样品磁强计（VSM）测定了样品的饱和磁化强度。采用葡聚糖凝胶微柱离心法测定了CDDP-MSLN的包封率。用透析袋法研究了CDDP-MSLN的体外释放特征,并对其稳定性进行了初步考察。实验结果表明,CDDP-MSLN粒子呈均匀球形;平均粒径、Zeta电位和包封率分别为（125±17）nm、（-13.3±6.94）mV和75.9%;顺铂在纳米粒中以无定型存在,基本包入载体中;顺铂在给定介质中释放较完全,符合Weibull释放模型;药物在4℃和室温下不稳定,应制成冻干品存放。以产品外观、复溶和再分散性为指标,初步考察了冻干处方和工艺,对不同的保护剂种类和用量进行了筛选,最终选择10%甘露醇作为冻干保护剂。最终工艺为:-75℃下预冻12 h,升至-25℃下维持14 h,再升温至10℃下干燥2 h,即得CDDP-MSLN冻干粉针。建立了HPLC柱前衍生化法测定顺铂体内含量。该法以氯化镍为内标,二乙基二硫代氨基甲酸钠（DDTC）为衍生化试剂进行衍生化反应后进样分析,该法专属性强,精密度和线性均较好,可用作顺铂的体内含量测定。Wistar大鼠分组后静脉注射给药,考察了顺铂溶液、CDDP-MSLN以及外加磁场的CDDP-MSLN三种制剂的体内分布行为。结果表明,CDDP-MSLN在外加磁场的作用下,能够聚集于指定的靶区,靶向性显著,达到了物理靶向作用。