论文摘要
1,3-丁二烯（1,3-butadiene, BD）作为重要的化工原料,广泛应用于合成橡胶、树脂、塑料等石油化工与制造行业中。职业流行病学调查显示BD职业接触人群发生淋巴系统和造血系统肿瘤的危险性明显升高,其致癌性引起国际社会的密切关注。作业环境中BD暴露域值的降低使得传统流行病学评价BD危害的敏感性相对降低,而DNA损伤与修复作为化学物致癌过程的重要生物学事件,恰好可以从分子生物学角度探讨损伤的机理。因此,开展职业BD作业工人DNA损伤与修复生物标志物研究,有助于探索BD致癌机制,提高危险度评价的精度。本研究采用横断面分子流行病学设计,探讨了职业BD暴露工人外周血淋巴细胞遗传物质损伤（即反映早期DNA/染色体损伤的双核淋巴细胞微核,cytokinesis-block micronucleus, CBMN）、DNA修复能力（DNA repair capacity,DRC）、DNA修复酶和关键叶酸代谢酶基因多态性之间的关系。结果如下:一.对189名职业BD暴露工人和83名非暴露工人外周血淋巴细胞CBMN率与DNA修复酶和关键叶酸代谢酶多态性关系的分析结果显示,暴露组中X线修复交叉互补集团4（X-ray repair cross-complementing group4, XRCC4） A245G位点AA基因型个体核质桥（nucleoplasmic bridge, NPB）率（1.00（0.92-1.75）‰）显著高于GG基因型个体（0.00（0.01-1.68）‰, P=0.02）。亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase, MTHFR）基因A1298C位点AA基因型个体CBMN率（6.16±5.06‰）显著低于AC（8.02±5.57‰, P=0.04）或AC+CC基因型个体（8.12±5.58‰, P=0.03）。二.利用染色体断裂试验评价60名职业BD暴露工人和60名非暴露工人的外周血淋巴细胞对诱变剂博莱霉素（bleomycin , BLM）所致DNA损伤的修复能力,采用CBMN试验评价人群染色体损伤,同时分析DNA修复酶多态性。结果发现,职业BD暴露组染色体断裂率显著高于对照组（1.06±0.41‰vs. 0.85±0.36‰, P<0.01）,即职业BD暴露工人DNA修复能力显著低于对照人群;暴露组中XRCC4基因A245G位点AG+GG基因型个体染色体断裂率显著低于AA基因型个体（0.97±0.33‰vs. 1.18±0.48‰,P=0.03）。同时暴露组中,XRCC4 T1394G位点TT基因型个体的染色体断裂率显著低于GG个体（0.75±0.36‰vs. 1.13±0.42‰, P=0.04）。BD暴露工人中DNA修复能力与CBMN率之间呈显著负相关（n = 60, R= -0.709, P=0.039）。总之,本研究探讨了BD作业工人DNA损伤与修复生物标志物及其相互关系,显示XRCC4基因和MTHFR基因多态性与职业BD暴露在影响机体遗传物质损伤方面可能存在环境-基因交互作用,揭示了染色体损伤的增加和DNA修复能力的下降是BD致癌过程中的重要生物学事件,而DNA修复机制是机体防御BD遗传毒效应的重要机制之一,这为职业BD暴露工人肿瘤易感性研究以及人群危险度评价提供了新的科学依据。