三唑类萘酰亚胺化合物的合成及生物活性研究

论文摘要

本论文以1,8-萘酰亚胺为母体,设计、合成了三系列含1,2,3-三唑环萘酰亚胺类DNA嵌入剂,对其光谱性质、DNA嵌入能力、抗肿瘤活性、DNA光敏切割活性进行了的研究。设计、合成了一系列具有缺电子特征的1,2,3-三唑并萘酰亚胺类DNA嵌入剂。对其光谱性质、DNA嵌入能力、DNA光敏切割活性和抗肿瘤活性进行了研究。通过荧光光谱法研究了化合物K1与DNA的相互作用,结果表明:该化合物具有较强的DNA嵌入性能,其嵌入常数数量级在105M-1以上。对K2与CT DNA相互作用的圆二色研究表明:随着化合物浓度的增大,K2与CT DNA的作用模式从嵌入模式渐渐转变成静电堆积模式,同时使CT DNA双螺旋变得松散,引起了CT DNA的构象从B型变化为近似A型（A-like）。DNA光敏切割实验表明该系列化合物具有一定的光敏损伤活性。抗肿瘤活性研究表明该系列化合物具有明显的体外抑制肿瘤细胞生长活性。以Click Chemistry方法,设计、合成了一系列单取代6位1,2,3-三唑基萘酰亚胺类DNA嵌入剂。对其光谱性质、DNA嵌入能力、DNA光敏切割活性和抗肿瘤活性进行了研究。对V2与CT DNA相互作用的圆二色研究表明:随着化合物浓度的增大,V2与CT DNA的作用模式从嵌入模式渐渐转变成静电堆积模式,同时使CT DNA双螺旋变得松散,引起了CT DNA的构象从B型变化为近似A型（A-like）。DNA光敏切割实验表明:该系列化合物具有较强的光敏损伤活性。对化合物V2进行以A549人肺癌细胞和MOLT-4人白血病细胞为靶细胞的体外抑制实验结果表明:V2对这两种肿瘤细胞有较强的抑制作用,尤其对A549人肺癌细胞有较高的抑制活性,IC50为0.426μM。以Click Chemistry方法,设计、合成了一系列单取代5位1,2,3-三唑基萘酰亚胺类DNA嵌入剂。对其光谱性质、DNA嵌入能力、DNA光敏切割活性和抗肿瘤活性进行了研究。通过荧光光谱法研究了化合物F1与CT DNA的相互作用,结果表明:该化合物具有较强的DNA嵌入性能,其嵌入常数数量级在105M-1以上。DNA光敏切割实验表明:该系列化合物具有一定的光敏损伤活性。对化合物I2和F2进行以A549人肺癌细胞和MOLT-4人白血病细胞为靶细胞的体外抑制实验结果表明:化合物对这两种肿瘤细胞有较强的抑制作用,特别是化合物F2对A549人肺癌细胞有较高的抑制活性,IC50为0.333μM,同时这两个化合物对这两种肿瘤细胞具有良好的选择性。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 1 绪论
• 1.1 DNA嵌入剂的发展
• 1.1.1 研究小分子化合物与DNA相互作用的意义
• 1.1.2 DNA的组成与结构
• 1.1.3 小分子化合物与DNA的作用方式
• 1.1.4 DNA嵌入剂的作用方式
• 1.2 萘酰亚胺类DNA嵌入剂作为抗癌药物的研究进展
• 1.3 人工光核酸酶（DNA光敏切断剂）的研究进展
• 1.3.1 人工核酸酶的应用
• 1.3.2 萘酰亚胺类化合物作为DNA光敏切断剂的研究进展
• 1.4 三氮唑衍生物的抗肿瘤应用
• 1.5 本研究工作的主要内容
• 2 新型1,2,3-三唑并萘酰亚胺类嵌入剂的合成及性能测试
• 2.1 分子设计及合成路线
• 2.2 1,2,3-三唑并萘酰亚胺类化合物的光谱研究
• 2.3 1,2,3-三唑并萘酰亚胺类嵌入剂与DNA的相互作用
• 2.3.1 化合物与CT DNA作用的荧光光谱研究
• 2.3.2 化合物与CT DNA作用的圆二色谱研究
• 2.4 DNA光敏切割活性研究
• 2.5 抗肿瘤活性研究
• 2.6 实验部分
• 2.6.1 仪器与试剂
• 2.6.2 荧光光谱法测量化合物对CT DNA的嵌入作用
• 2.6.3 Scatchard常数的原理和测定方法
• 2.6.4 圆二色谱（CD）滴定
• 2.6.5 化合物对DNA的光敏切断试验
• 2.6.6 肿瘤细胞抑制试验
• 2.6.7 目标化合物的合成及结构表征
• 3 新型6位1,2,3-三唑基萘酰亚胺类DNA嵌入剂的合成及性能测试
• 3.1 分子设计及合成路线
• 3.2 6位1,2,3-三唑基萘酰亚胺类化合物的光谱研究
• 3.3 6位1,2,3-三唑基萘酰亚胺类嵌入剂与DNA的相互作用
• 3.3.1 化合物与CT DNA作用的紫外-可见光谱研究
• 3.3.2 化合物与CT DNA作用的圆二色谱研究
• 3.4 DNA光敏切割活性研究
• 3.5 抗肿瘤活性研究
• 3.6 实验部分
• 3.6.1 仪器与试剂
• 3.6.2 紫外-可见光谱法测量化合物对CT DNA的嵌入活性
• 3.6.3 圆二色谱（CD）滴定
• 3.6.4 化合物对DNA的光敏切断试验
• 3.6.5 肿瘤细胞抑制试验
• 3.6.6 目标化合物的合成及结构表征
• 4 新型5位1,2,3-三唑基萘酰亚胺类DNA嵌入剂的合成及性能测试
• 4.1 分子设计及合成路线
• 4.2 5位1,2,3-三唑基萘酰亚胺类化合物的光谱研究
• 4.3 5位1,2,3-三唑基萘酰亚胺类嵌入剂与DNA的相互作用
• 4.3.1 化合物与CT DNA作用的紫外-可见光谱研究
• 4.3.2 化合物与CT DNA作用的荧光光谱研究
• 4.4 DNA光敏切割活性研究
• 4.5 抗肿瘤活性研究
• 4.6 实验部分
• 4.6.1 仪器与试剂
• 4.6.2 紫外-可见光谱法测量化合物对CT DNA的嵌入活性
• 4.6.3 荧光光谱法测量化合物对CT DNA的嵌入作用
• 4.6.4 Scatchard常数的原理和测定方法
• 4.6.5 化合物对DNA的光敏切断试验
• 4.6.6 肿瘤细胞抑制试验
• 4.6.7 目标化合物的合成及结构表征
• 结论
• 参考文献
• 附录A 化合物的核磁质谱谱图
• 致谢