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西他列汀的合成研究

2020-12-09阅读(611)

西他列汀的合成研究

论文摘要

西他列汀是一种二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂,用于治疗2型糖尿病具有很好的疗效和很小的副作用。本文综述了西他列汀的应用前景及其合成研究进展,在比较分析了已有文献报道的合成路线的基础上,拟定了适合本课题研究的路线：从2,4,5-三氟苯乙酸出发,经过C-酰化、醇解、还原、酯水解、N-酰化、Mitsunobu反应、酰胺水解、N-酰化、脱苄氧基、成盐及中和11步反应制得了西他列汀。在实验过程中,以机理为依据有针对性地优化工艺,提高产率。各步反应的最佳工艺条件分别为：C-酰化（第1步）反应：2,4,5-三氟苯乙酸／CDI／麦氏酸的摩尔量比为1／1.3／1.1,55℃下反应3.5 h,产率为73.5%；醇解（第2步）反应：最优反应时间为2.5 h,产率为97.8%；还原（第3步）反应：4-（2,4,5-三氟苯基）-3-氧代丁酸甲酯（5）/HBr/（S）-Binap/RuCl3的摩尔量比为1／0.1／0.002／0.002,氢气压力为1 MPa,80℃下反应4 h；酯水解（第4步）反应：NaOH加入量为1.1 eq.[基于（5）],反应时间为1 h,第3、4两步产率为84.5%；N-酰化（第5步）反应：（S）-4-（2,4,5-三氟苯基）-3-羟基丁酸（7）/BnONH2-HCl/LiOH/EDC-HCl的摩尔量比为1／1.1／1／1.3，20℃下反应2 h；Mitsunobu（第6步）反应：DIAD和PPh3的加入量均为1.5 eq.[基于（7）],20℃下反应18 h,第5、6两步产率为70.6%；酰胺水解（第7步）反应：（R）N-苄氧基-4-[1-甲基-（2,4,5-三氟苯基）]-2-氮杂环丁酮（9）／LiOH／CH3SO3H的摩尔量比为1／1.5／1.5；酰化（第8步）反应：NMM、EDC-HCl和3-（三氟甲基）-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐的投料量分别为1 eq.、1.5 eq.、1.25 eq.[基于（9）]；脱苄氧基（第9步）反应：10%Pd／C的投料量为75 g[基于1 mol（9）],氢气压力为0.5 MPa,50℃下反应12 h;成盐（第10步）反应：磷酸的投料量为0.86 eq.[基于（9）],第7、8、9、10四步产率86.0%；中和（第11步）反应：磷酸西他列汀／NaOH的摩尔比为1／3,得率为88.9%。该路线合成西他列汀的总得率为32.8%。

论文目录

  • 摘要
  • Abstract
  • 1 绪论
  • 1.1 抗糖尿病药物研究进展
  • 1.2 西他列汀简介
  • 1.2.1 西他列汀的化学名称及结构
  • 1.2.2 西他列汀的药理作用
  • 1.2.3 西他列汀的临床疗效
  • 1.2.4 西他列汀的应用前景
  • 1.3 西他列汀的合成进展
  • 1.4 本课题的研究内容
  • 1.4.1 西他列汀的合成与工艺研究
  • 1.4.2 酮的不对称还原反应研究
  • 2 麦氏酸（3）的合成
  • 2.1 合成方法
  • 2.2 实验部分
  • 2.2.1 试剂与仪器
  • 2.2.2 实验操作及产物表征
  • 2.3 结果与讨论
  • 2.3.1 反应时间对反应收率的影响
  • 2.3.2 反应温度对反应收率的影响
  • 2.3.3 重结晶溶剂的选择
  • 2.4 小结
  • 3 5-[1-羟基-2-（2,4,5-三氟苯基）亚乙基]-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮（4）的合成
  • 3.1 合成方法
  • 3.2 实验部分
  • 3.2.1 试剂及仪器
  • 3.2.2 实验步骤及产物表征
  • 3.3 结果与讨论
  • 3.3.1 N,N′-羰基二咪唑（CDI）用量对反应收率的影响
  • 3.3.2 反应温度对反应收率的影响
  • 3.3.3 反应时间对反应收率的影响
  • 3.4 小结
  • 4 4-（2,4,5-三氟苯基）-3-氧代丁酸甲酯（5）的合成
  • 4.1 合成方法
  • 4.2 实验部分
  • 4.2.1 试剂及仪器
  • 4.2.2 实验步骤及产物表征
  • 4.3 结果与讨论
  • 4.4 小结
  • 5 （S）-4-（2,4,5-三氟苯基）-3-羟基丁酸（7）的合成
  • 5.1 合成方法
  • 5.2 实验部分
  • 5.2.1 试剂及仪器
  • 5.2.2 实验步骤及产物表征
  • 5.3 结果与讨论
  • 5.4 小结
  • 6 （R）-N-苄氧基-4-[1-甲基-（2,4,5-三氟苯基）]-2-氮杂环丁酮（9）的合成
  • 6.1 合成方法
  • 6.2 实验部分
  • 6.2.1 试剂及仪器
  • 6.2.2 实验步骤及产物表征
  • 6.3 结果与讨论
  • 6.3.1 酰化反应时间对反应收率的影响
  • 6.3.2 环合反应时间对反应收率的影响
  • 6.3.3 偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦用量对环合反应收率的影响
  • 6.4 小结
  • 7 西他列汀（1）的合成
  • 7.1 合成方法
  • 7.2 实验部分
  • 7.2.1 试剂及仪器
  • 7.2.2 实验步骤及产物表征
  • 7.3 结果与讨论
  • 7.4 小结
  • 8 三废处理
  • 8.1 前言
  • 8.2 废气处理
  • 8.3 废液处理
  • 8.4 废渣处理
  • 8.5 本章小结
  • 9 结论
  • 致谢
  • 参考文献
  • 附录A
  • 附录B
  • 附录C
  • 附录D
  • 附录E
  • 附录F
  • 附录G

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