本文主要研究内容
作者段秀英（2019）在《细胞自噬调控细胞质内蛋白稳态和脂质代谢》一文中研究指出：细胞自噬既可以清除细胞内“废物”,也为细胞更新和稳态维持提供了物质和能量保障。蛋白聚集体自噬和脂滴自噬的异常与多种人类疾病相关,但其作用机制仍不清楚。本篇论文围绕两种选择性自噬展开,分为两个部分。论文第一部分揭示了线粒体蛋白运输调控胞质中蛋白质稳态的机制。我们发现,线粒体外膜蛋白运输复合物的重要组成成份Tom40表达水平下降后,胞质中蛋白酶体功能下降,自噬途径出现异常。细胞内出现大量被自噬膜结构包裹的蛋白聚集体。在神经系统中,Tom40表达水平的减少也会引起泛素化的蛋白聚集体在神经细胞中累积,并导致神经系统的退化和损伤。进一步研究发现,Tom40表达水平的减少还会加剧亨廷顿疾病致病蛋白Htt polyQ的积累,加重神经损伤,暗示线粒体蛋白运输系统的异常会进一步加剧胞内错误折叠蛋白的累积和毒性。线粒体损伤和蛋白聚集体的累积是神经退行性疾病的两大特征,本研究揭示了二者之间的关系,加深了对神经退行性疾病致病机制理解。在本论文第二部分的工作中,我们发现两个果蝇突变体的眼中积累了大量脂滴,暗示其可能参与调控细胞中的脂质代谢。定位克隆发现一个新的果蝇基因CG5745在这两个突变体中发生了突变。CG5745编码一个进化上保守的含有Tre2-Bub2-Cdc16(TBC)结构域的蛋白。我们根据其哺乳动物同源基因TBC1D22A和TBC1D22B的名称将其命名为dTBC22。含有TBC结构域的蛋白通常作为GTPase激活蛋白(GAP)催化Rab蛋白水解GTP。我们发现dTBC22的GAP活性对其调控脂质稳态是十分重要的。表达显性负性突变体(dominant negative)dTBC22RQ导致脂滴在多组织中积累。进一步实验发现dTBC22与Rab40相互作用,发挥GAP活性促进Rab40水解GTP。与dTBC22突变相似,过表达模拟GTP结合形式的Rab40突变体Rab40Q75L也会导致多种组织中脂滴的积累。Rab40敲除后,果蝇体重增加,耐饥饿能力增强。在果蝇脂肪体中,Rab40敲除抑制饥饿导致的脂滴减小。Rab40与脂滴上甘油三酯脂肪酶Brummer(Bmm)结合。在正常饲喂条件下,野生型的果蝇脂肪体中Bmm蛋白水平较低,Rab40缺失果蝇的脂肪体中Bmm蛋白水平升高,暗示Rab40在营养充足条件下抑制Bmm水平。饥饿后,野生型的果蝇脂肪体中Bmm蛋白水平升高,此时Rab40缺失果蝇脂肪体中的Bmm蛋白水平与野生型相当,暗示饥饿解除了Rab40对Bmm水平的抑制。与此对应,我们发现Rab40在细胞中广泛分布,营养充足时在脂滴上富集。但在饥饿条件下,脂滴上的Rab40消失,高尔基体上出现Rab40的富集。进一步研究还发现,敲除Rab40会减少脂肪体中饥饿诱导的细胞自噬囊泡分子标记Atg8a和溶酶体膜蛋白LAMP在脂滴周围的聚集,暗示脂滴自噬出现异常。在脂肪体中敲减LAMP或Atg8a的表达均抑制饥饿诱导的脂滴减少,暗示Rab40可能通过调控脂滴的自噬调控胞内脂代谢。基于以上结果,我们得出以下模型:营养充足时,Rab40在脂滴上富集,与Bmm结合,降低Bmm水平。饥饿时,Rab40离开脂滴,解除对Bmm的抑制,并促进脂滴自噬,从而实现脂肪体中脂质的调度和使用。dTBC22促进Rab40水解GTP,使得Rab40可以在GTP和GDP结合形式之间循环互换,维持其正常功能。dTBC22的缺失或Rab40的过表达均打破了Rab40循环,产生显性负效应,抑制Rab40活性,破坏了脂质稳态。这一研究发现了两个调控脂质代谢的新分子,加深了人们对脂解和脂滴自噬过程的认识。
Abstract
xi bao zi shi ji ke yi qing chu xi bao nei “fei wu ”,ye wei xi bao geng xin he wen tai wei chi di gong le wu zhi he neng liang bao zhang 。dan bai ju ji ti zi shi he zhi di zi shi de yi chang yu duo chong ren lei ji bing xiang guan ,dan ji zuo yong ji zhi reng bu qing chu 。ben pian lun wen wei rao liang chong shua ze xing zi shi zhan kai ,fen wei liang ge bu fen 。lun wen di yi bu fen jie shi le xian li ti dan bai yun shu diao kong bao zhi zhong dan bai zhi wen tai de ji zhi 。wo men fa xian ,xian li ti wai mo dan bai yun shu fu ge wu de chong yao zu cheng cheng fen Tom40biao da shui ping xia jiang hou ,bao zhi zhong dan bai mei ti gong neng xia jiang ,zi shi tu jing chu xian yi chang 。xi bao nei chu xian da liang bei zi shi mo jie gou bao guo de dan bai ju ji ti 。zai shen jing ji tong zhong ,Tom40biao da shui ping de jian shao ye hui yin qi fan su hua de dan bai ju ji ti zai shen jing xi bao zhong lei ji ,bing dao zhi shen jing ji tong de tui hua he sun shang 。jin yi bu yan jiu fa xian ,Tom40biao da shui ping de jian shao hai hui jia ju heng ting du ji bing zhi bing dan bai Htt polyQde ji lei ,jia chong shen jing sun shang ,an shi xian li ti dan bai yun shu ji tong de yi chang hui jin yi bu jia ju bao nei cuo wu she die dan bai de lei ji he du xing 。xian li ti sun shang he dan bai ju ji ti de lei ji shi shen jing tui hang xing ji bing de liang da te zheng ,ben yan jiu jie shi le er zhe zhi jian de guan ji ,jia shen le dui shen jing tui hang xing ji bing zhi bing ji zhi li jie 。zai ben lun wen di er bu fen de gong zuo zhong ,wo men fa xian liang ge guo ying tu bian ti de yan zhong ji lei le da liang zhi di ,an shi ji ke neng can yu diao kong xi bao zhong de zhi zhi dai xie 。ding wei ke long fa xian yi ge xin de guo ying ji yin CG5745zai zhe liang ge tu bian ti zhong fa sheng le tu bian 。CG5745bian ma yi ge jin hua shang bao shou de han you Tre2-Bub2-Cdc16(TBC)jie gou yu de dan bai 。wo men gen ju ji bu ru dong wu tong yuan ji yin TBC1D22Ahe TBC1D22Bde ming chen jiang ji ming ming wei dTBC22。han you TBCjie gou yu de dan bai tong chang zuo wei GTPaseji huo dan bai (GAP)cui hua Rabdan bai shui jie GTP。wo men fa xian dTBC22de GAPhuo xing dui ji diao kong zhi zhi wen tai shi shi fen chong yao de 。biao da xian xing fu xing tu bian ti (dominant negative)dTBC22RQdao zhi zhi di zai duo zu zhi zhong ji lei 。jin yi bu shi yan fa xian dTBC22yu Rab40xiang hu zuo yong ,fa hui GAPhuo xing cu jin Rab40shui jie GTP。yu dTBC22tu bian xiang shi ,guo biao da mo ni GTPjie ge xing shi de Rab40tu bian ti Rab40Q75Lye hui dao zhi duo chong zu zhi zhong zhi di de ji lei 。Rab40qiao chu hou ,guo ying ti chong zeng jia ,nai ji e neng li zeng jiang 。zai guo ying zhi fang ti zhong ,Rab40qiao chu yi zhi ji e dao zhi de zhi di jian xiao 。Rab40yu zhi di shang gan you san zhi zhi fang mei Brummer(Bmm)jie ge 。zai zheng chang si wei tiao jian xia ,ye sheng xing de guo ying zhi fang ti zhong Bmmdan bai shui ping jiao di ,Rab40que shi guo ying de zhi fang ti zhong Bmmdan bai shui ping sheng gao ,an shi Rab40zai ying yang chong zu tiao jian xia yi zhi Bmmshui ping 。ji e hou ,ye sheng xing de guo ying zhi fang ti zhong Bmmdan bai shui ping sheng gao ,ci shi Rab40que shi guo ying zhi fang ti zhong de Bmmdan bai shui ping yu ye sheng xing xiang dang ,an shi ji e jie chu le Rab40dui Bmmshui ping de yi zhi 。yu ci dui ying ,wo men fa xian Rab40zai xi bao zhong an fan fen bu ,ying yang chong zu shi zai zhi di shang fu ji 。dan zai ji e tiao jian xia ,zhi di shang de Rab40xiao shi ,gao er ji ti shang chu xian Rab40de fu ji 。jin yi bu yan jiu hai fa xian ,qiao chu Rab40hui jian shao zhi fang ti zhong ji e you dao de xi bao zi shi nang pao fen zi biao ji Atg8ahe rong mei ti mo dan bai LAMPzai zhi di zhou wei de ju ji ,an shi zhi di zi shi chu xian yi chang 。zai zhi fang ti zhong qiao jian LAMPhuo Atg8ade biao da jun yi zhi ji e you dao de zhi di jian shao ,an shi Rab40ke neng tong guo diao kong zhi di de zi shi diao kong bao nei zhi dai xie 。ji yu yi shang jie guo ,wo men de chu yi xia mo xing :ying yang chong zu shi ,Rab40zai zhi di shang fu ji ,yu Bmmjie ge ,jiang di Bmmshui ping 。ji e shi ,Rab40li kai zhi di ,jie chu dui Bmmde yi zhi ,bing cu jin zhi di zi shi ,cong er shi xian zhi fang ti zhong zhi zhi de diao du he shi yong 。dTBC22cu jin Rab40shui jie GTP,shi de Rab40ke yi zai GTPhe GDPjie ge xing shi zhi jian xun huan hu huan ,wei chi ji zheng chang gong neng 。dTBC22de que shi huo Rab40de guo biao da jun da po le Rab40xun huan ,chan sheng xian xing fu xiao ying ,yi zhi Rab40huo xing ,po huai le zhi zhi wen tai 。zhe yi yan jiu fa xian le liang ge diao kong zhi zhi dai xie de xin fen zi ,jia shen le ren men dui zhi jie he zhi di zi shi guo cheng de ren shi 。
论文参考文献
论文详细介绍
论文作者分别是来自浙江大学的段秀英，发表于刊物浙江大学2019-07-09论文，是一篇关于果蝇论文,细胞自噬论文,线粒体论文,蛋白聚集体论文,脂滴论文,蛋白论文,脂肪酶论文,浙江大学2019-07-09论文的文章。本文可供学术参考使用，各位学者可以免费参考阅读下载，文章观点不代表本站观点，资料来自浙江大学2019-07-09论文网站，若本站收录的文献无意侵犯了您的著作版权，请联系我们删除。
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