穿心莲内酯衍生物抑制糖苷酶的3D-QSAR及多羟基酚类化合物的抗氧化理论研究

论文摘要

本文的研究工作分为两个部分，第一部分研究了新型穿心莲内酯类衍生物抑制α-葡萄糖苷酶活性的三维定量构效关系（3D-QSAR），建立了糖和糖苷酶抑制剂数据库。第二部分讨论了白英中化学成分的提取分离和结构鉴定，研究了白英提取物中多羟基酚类化合物的结构与抗氧化活性的关系。 一．新型穿心莲内酯衍生物抑制α-葡萄糖苷酶的3D-QSAR研究 在测定穿心莲内酯衍生物的α-葡萄糖苷酶的抑制活性时，使用的α-葡萄糖苷酶的三维晶体结构还未见报道，所以选用同源建模的方法来构建该α-葡萄糖苷酶的三维结构。首先在NCBI的GenBank数据库中查得该α-葡萄糖苷酶的氨基酸序列，它由584个氨基酸构成。用蛋白质多序列比对程序BLAST在PDB数据库中进行序列相似性搜索，获得序列同源性达38％的蛋白1UOK。使用Insight Ⅱ软件中的Modeler模块以1UOK为模板对实验使用的α-葡萄糖苷酶进行同源模建。使用Profile-3D模块对已构建的α-葡萄糖苷酶的三维结构模型进行可靠性分析，发现模板与模建分子的α碳原子之间的标准偏差为0.42（?），构建的三维结构得分为237.9分，远远高于临界得分120.2分，略低于理想得分267.2分。因此，说明模建得到的α-葡萄糖苷酶的三维结构在现有理论水平下是可靠的。使用Binding Site模块对蛋白的活性位点进行分析。使用Cerius2软件的LigandFit模块完成穿心莲内酯衍生物与α-葡萄糖苷酶的对接，讨论了它们之间的相互作用模式，研究表明，形成氢键和静电相互作用是抑制剂与受体相互作用的重要特征。利用Cerius2软件中的QSAR模块获得了穿心莲内酯衍生物抑制α-葡萄糖苷酶的三维定量构效关系（3D-QSAR），通过MFA分析得到的QSAR方程的交叉验证相关系数为0.901，常规相关系数为0.996，说明方程的可信度相当高。该研究为设计新型穿心莲内酯类α-葡萄糖苷酶抑制剂提供了有力的帮助。 基于MDL ISIS／BASE数据库平台，建立了糖和糖苷酶抑制剂穿心莲内酯衍生物分子数据库，已收录糖分子288、穿心莲内酯衍生物238，以利于新合成化合物的分类，虚拟筛选，综合利用。 二．白英中化学成分的提取分离及提取物中多羟基酚类化合物的结构与抗氧化活性的关系研究 对白英采用系统溶剂提取法对其化学成分进行了提取。选用乙醇为提取溶剂，乙醇提取液浓缩成浸膏，依次用氯仿、乙酸乙酯、正丁醇萃取。对萃取得到的浸膏采用葡聚糖LH-20、硅胶柱层析和制备薄层层析进行分离纯化，乙酸乙酯部位和正丁醇部位各分得化合物4个，经波谱（NMR、MS、IR）方法鉴定了它们的结构，分别为3-甲氧基-5-[（8′S）-3′-甲氧基-4′-羟基-苯丙醇]-E-苯丙烯醇-4-O-β-D-葡萄糖苷、芹菜素

论文目录

• 目录
• 第一章 计算化学概述
• 1.1 计算化学
• 1.2 量子化学
• 1.2.1 从头算方法
• 1.2.2 半经验方法
• 1.2.3 密度泛函方法
• 1.2.4 基组
• 1.3 分子力学
• 1.3.1 力场的分类
• 1.3.2 力场参数的拟合
• 参考文献
• 第二章 α-葡萄糖苷酶的同源建模及与穿心莲内酯衍生物相互作用的理论研究
• 2.1 引言
• 2.2 计算机辅助药物设计
• 2.3 α-葡萄糖苷酶与穿心莲内酯类化合物
• 2.3.1 α-葡萄糖苷酶
• 2.3.2 穿心莲内酯类化合物
• 2.4 本课题的研究思路
• 2.5 α-葡萄糖苷酶的同源建模
• 2.5.1 α-葡萄糖苷酶序列的确定
• 2.5.2 序列比对和同源蛋白的确定
• 2.5.3 α-葡萄糖苷酶的三维结构模建
• 2.5.4 模建蛋白的可靠性分析
• 2.5.5 α-葡萄糖苷酶的活性位点分析
• 2.6 穿心莲内酯衍生物与α-葡萄糖苷酶的分子对接研究
• 2.6.1 分子对接过程
• 2.6.2 分子对接结果的分析
• 2.7 三维定量构效关系（3D-QSAR）研究
• 2.7.1 分子力场方法（MFA）
• 2.7.2 用于3D-QSAR的生物活性数据
• 2.7.3 3D-QSAR的模型评价
• 2.7.4 3D-QSAR的计算
• 2.7.5 3D-QSAR的结果分析
• 2.8 结论
• 参考文献
• 第三章 糖和糖苷酶抑制剂分子数据库的开发研究
• 3.1 引言
• 3.2 ISIS信息管理软件系统简介
• 3.3 糖和穿心莲内酯衍生物糖苷酶抑制剂分子数据库的建立
• 3.3.1 数据库开发平台的启动
• 3.3.2 数据库中一些重要参数的类型及意义
• 3.3.3 数据库中表格名称和属性的定义
• 3.3.4 分子信息的输入
• 3.4 糖和穿心莲内酯衍生物糖苷酶抑制剂分子数据库的内容
• 3.5 数据库的搜索方式
• 3.5.1 简单搜索操作方法
• 3.5.2 高级搜索的操作方法
• 3.6 数据的导出
• 3.7 结论
• 参考文献
• 第四章 白藜芦醇的结构和抗氧化活性的理论研究
• 4.1 引言
• 4.2 白藜芦醇的构效关系研究现状
• 4.3 本课题的研究思路
• 4.4 计算方法
• 4.5 计算结果与讨论
• 4.5.1 顺、反式白藜芦醉及其自由基的结构和性质
• 4.5.2 过氧自由基消去反应的研究
• 4.5.3 三个反应途径过渡态的确认
• 4.5.4 三个反应途径的活化能和热力学性质
• 4.5.5 三个反应途径的IRC分析
• 4.6 结论
• 参考文献
• 第五章 白英中黄酮类化合物的结构和抗氧化活性的理论研究
• 5.1 引言
• 5.2 黄酮类化合物的类型和结构
• 5.3 黄酮类化合物抗氧化作用机理
• 5.3.1 过氧自由基的产生
• 5.3.2 清除过氧自由基的途径
• 5.4 计算思路与方法
• 5.5 结果与分析
• 5.5.1 五个黄酮类分子的稳定构象
• 5.5.2 羟基离解能与抗氧化活性的关系
• 5.5.3 自由基的单电子分布对抗氧化活性的影响
• 5.6 结论
• 参考文献
• 第六章 白英中化学成分的研究
• 6.1 引言
• 6.2 白英化学成分研究概况
• 6.2.1 茄属植物白英的外貌特征
• 6.2.2 白英化学成分研究现状
• 6.2.3 白英的药理作用
• 6.2.4 本课题研究的目的和意义
• 6.3 白英化学成分柱层析研究
• 6.3.1 实验部分
• 6.3.2 化合物的光谱数据和结构解析
• 6.3.3 结果与讨论
• 6.4 白英化学成分的GC-MS分析
• 6.4.1 白英挥发油的GC-MS分析
• 6.4.2 白英脂溶性化学成分的GC-MS分析
• 6.5 结论
• 参考文献
• 总结论
• 附录：攻读博士期间发表交流待发表论文情况
• 致谢