Hetero-Diels-Alder反应构筑Rubromycins类化合物中二苯并[5,6]-螺环缩酮骨架的研究

论文摘要

本论文以抗生素类化合物Rubromycins中的二苯并[5,6]-螺环缩酮骨架构筑为研究目标。较系统地研究了邻甲基苯醌（o-QMs）与不同的烯醇醚亲双烯体之间的Hetero-Diels-Alder反应对螺环缩酮结构的构筑及其应用。主要包括以下三章:第一章Rubromycins类化合物的结构、活性及合成研究（综述）本章介绍了Rubromycins类化合物的的来源、结构、生理活性及合成研究。Rubromycins类化合物含有多取代萘醌和异香豆素片段并由特殊的二苯并[5,6]-螺环缩酮骨架相联,这一独特的结构使得这一家族化合物有着相当好的抗癌、抗HIV逆转录酶及抗DNA螺旋酶等生物活性。目前关于Rubromycins类化合物的合成研究多集中在二苯并[5,6]-螺环缩酮骨架的构筑,本章从反应类型上对二苯并[5,6]-螺环缩酮骨架的构筑进行了总结;包括:酸催化下二酚羟基酮的螺环缩酮化、卤素作用下的苯并呋喃醚化反应、过渡金属催化的羟基不饱和键的分子内加成反应、Mitsunobu反应、芳香Pumerer型反应以及[3+2]环加成类型反应;并着重介绍了成功用于Rubromycins类化合物合成的两种方法:Danishefsky小组采用Mitsunobu反应对于消旋的Heliquinomycinone的合成以及Kita小组运用两次芳香Pumerer型反应合成消旋的γ-Rubromycin。第二章Hetero-Diels-Alder反应构筑二苯并螺环缩酮的方法研究从简单易得的水杨醛衍生物和取代的香豆素类化合物为原料,设计合成了一系列2-亚甲基苯并四氢吡喃类化合物和邻甲基苯醌前体化合物。二者在封管条件下发生Hetero-Diels-Alder反应,成功合成了二苯并[6,6]-螺环缩酮骨架。这是迄今为止首次将Hetero-Diels-Alder反应用于二苯并螺环缩酮骨架的报导。在研究中发现:烯醚片段中苯环上的取代基对反应活性没有影响,而邻甲基苯醌前体化合物中的供电子取代基可以增加反应活性,共7个例子,收率从47%～60%。同时,还发现向反应体系加入TiCl4对反应有较好的催化作用,经过筛选得出TiCl4的加入量为5 mmol%时效果最佳,收率可以提高到70%～73%。在尝试合成二苯并[5,6]-螺环缩酮结构中,由于同样的亚甲基化条件用于2（3H）苯并呋喃酮类化合物时,只得到了双键迁移的产物2-甲基苯并呋喃,无法进行Hetero-Diels-Aider反应构筑二苯并[5,6]-螺环缩酮骨架。第三章Rubromycins类化合物中的二苯并[5,6]-螺环缩酮骨架构筑研究为采用Hetero-Diels-Alder反应构筑二苯并[5,6]-螺环缩酮骨架,从易得的原料合成了2-亚甲基-3（2H）-苯并呋喃酮,控制了2,3-二氢-2-亚甲基苯并呋喃向2-甲基苯并呋喃的异构化作用。利用2-亚甲基-3（2H）-苯并呋喃酮和邻甲基苯醌前体化合物的Hetero-Diels-Alder反应,成功合成了羰基取代的二苯并[5,6]-螺环缩酮骨架。该化合物模型可以应用于3′-Hydroxy-β-rubromycin、β-Rubromycin、γ-Rubromycin以及δ-Rubro-mycin中螺环结构的合成。在此基础上,又设计了另外一种多官能团取代的螺环模型。从易得原料经六步转化,高收率合成了一系列关键中间体烯基亚砜。烯基亚砜与邻甲基苯醌前体化合物发生Hetero-Diels-Alder反应生成螺环缩酮结构。亚砜基团在环加成反应后自动快速消除生成双键,顺利合成了一系列多取代的二苯并[5,6]-螺环缩酮化合物。这类模型化合物可以应用于所有Rubromycins家族化合物的合成。研究发现,无论对于吸电子取代基还是供电子的取代基对烯基亚砜的活性都没有任何影响,而邻甲基苯醌前体化合物中所带有的吸电子基团能增加其反应活性。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 缩略词简表
• 第一章 Rubromycins类化合物的结构、活性及合成研究进展
• 第一节 Rubromycins类化合物的分离、结构测定和活性研究
• 1.1.1 分离与结构测定
• 1.1.2 生物活性研究
• 第二节 Rubromycins类化合物的合成研究
• 1.2.1 前言
• 1.2.2 [5,6]-螺环缩酮骨架的构筑
• 1.2.3 萘醌和异香豆素片段的合成以及它们的偶联
• 1.2.4 螺环化反应
• 1.2.5 基于两次Pummerer型反应γ-Rubromycin消旋体的全合成
• 第三节 总结与展望
• 参考文献
• 第二章 Hetero-Diels-Alder反应构筑二苯并螺环缩酮的方法研究
• 第一节 背景
• 2.1.1 引言
• 2.1.2 Hetero-Diels-Alder反应构筑螺环缩酮骨架的研究进展
• 2.1.3 构筑二苯并螺环缩酮的策略
• 第二节 结果与讨论
• 2.2.1 双烯体邻甲基醌（o-QMs）前体化合物的合成及其Hetero-Diels-Alder反应研究
• 2.2.2 亲双烯体2-亚甲基苯并四氢吡喃类化合物的合成
• 2.2.3 双烯体邻甲基醌（o-QMs）与烯醚化合物的Hetero-Diels-Alder反应研究
• 2.2.4 亲双烯体化合物2,3-二氢-2-亚甲基苯并呋喃的合成研究
• 2.2.5 总结
• 第三节 实验部分
• 参考文献
• 第三章 Rubromycins类化合物中的二苯并[5,6]-螺环缩酮骨架构筑研究
• 第一节 背景
• 第二节 羰基化的二苯并[5,6]-螺环缩酮骨架合成研究
• 3.2.1 合成策略
• 3.2.2 结果与讨论
• 3.2.3 总结
• 第三节 多官能团取代的二苯并[5,6]-螺环缩酮骨架合成研究
• 3.3.1 合成策略
• 3.3.2 烯基亚砜为亲双烯体的Diels-Alder反应研究进展
• 3.3.3 结果与讨论
• 3.3.4 总结
• 第四节 实验部分
• 参考文献
• 1H NMR和¹³C NMR'>附录:部分化合物的¹H NMR和¹³C NMR
• 攻读博士学位期间的研究成果
• 致谢