可生物降解载药微球的制备和释药动力学的研究

论文摘要

可生物降解型载药微球是近年来缓控释给药系统的研究热点,具有体积小、载体材料多样性和多功能性以及适用于多种给药方式等优点,可以通过对释药速率的控制来显著提高临床用药的安全性和有效性。本文以聚乳酸羟基乙酸-聚乙二醇单甲醚共聚物（PLGA-mPEG）为材料进行载药微球的研制,针对目前载药微球释药机理研究的不足,从微球的微观结构和性能关系出发,分析材料的降解对释药行为的作用机理,用于指导缓控释载药微球的处方设计和应用。以小分子疏水药物甲氨蝶呤（MTX）为模型药物,考察了乳化溶剂挥发法的工艺参数对载药微球性质的影响及成因。通过正交工艺优化,制备了包封率较高且缓释效果明显的MTX微球。实验表明MTX和材料具有良好的相容性。在一定的载药量下,MTX微球的释药过程呈现明显的三个阶段,包括起始突释期、时滞期和二次突释期。对微球的降解动力学研究显示,微球在降解过程中发生的物理化学变化和形态变化具有一定的规律性,对于不同的释药阶段,控制微球释药的降解因素也有所区别。亲水性嵌段聚乙二醇单甲醚（mPEG）的存在,加快了材料的降解速度,提高了材料的柔韧性,从而降低了微球受外力破坏和崩解释药的风险,同时也使得释药时滞期大大缩短。微球的降解受到自身的性质以及释药环境等因素的影响,这些因素通过影响材料的降解对药物释放进行了间接的调控。论文系统研究了材料组成、载药量、粒径以及释放环境等四种因素对MTX微球降解动力学的作用方式,进而分析出每种因素对不同释药阶段的控制规律,从中拓展了调节微球释药速率的途径,对实现微球释药速率可控性的研究具有重要指导意义。采用传质模型描述药物的扩散和材料的降解对MTX微球释药过程的影响,并对模型的适用性进行了考证。分析了影响材料降解的主要因素与药物扩散系数之间的关系,并对影响趋势作出预测。利用PLGA-mPEG与亲水性药物的相容性,分别制备了硫酸沙丁胺醇（SBS）微球和溶菌酶（LYS）微球。针对亲水性药物微球存在的包封率低、突释严重、活性大分子后期释药停滞等问题,采用添加附加剂、改进制备工艺等方法对微球的质量进行改善。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 主要符号对照表
• 物理量
• 下标
• 缩写
• 第1章 引言
• 1.1 新型缓控释给药技术及其临床意义
• 1.1.1 缓控释给药
• 1.1.2 定位控释给药
• 1.1.3 靶向控释给药
• 1.2 缓控释微球给药系统研究进展
• 1.2.1 微球给药系统简介
• 1.2.2 微球载体材料
• 1.2.3 微球制备方法
• 1.2.4 微球缓控释技术研究
• 1.2.5 微球缓控释机理研究
• 1.2.6 缓控释微球存在的问题
• 1.3 本论文的研究内容和拟解决的关键问题
• 第2章 微球的体外实验系统及评价方法
• 2.1 本章引论
• 2.2 模型药物选择和分析
• 2.2.1 甲氨蝶呤
• 2.2.2 硫酸沙丁胺醇
• 2.2.3 溶菌酶
• 2.3 微球的制备工艺
• 2.4 微球的质量评价
• 2.4.1 回收率、载药量和包封率
• 2.4.2 平均粒径和粒径分布
• 2.4.3 孔隙率和孔容积
• 2.4.4 微球形貌特征
• 2.5 药物与载体材料相互作用
• 2.5.1 傅立叶红外光谱分析（FT-IR）
• 2.5.2 差示扫描量热法（DSC）
• 2.6 微球降解的体外实验研究
• 2.6.1 形态结构变化
• 2.6.2 化学变化
• 2.7 微球释药的体外实验研究
• 第3章 PLGA-MPEG 载药微球的制备及性质的表征
• 3.1 本章引论
• 3.2 微球的制备
• 3.2.1 制备工艺分析
• 3.2.2 单因素考察制备工艺参数
• 3.2.3 单因素实验的方差分析
• 3.2.4 正交实验设计优化制备工艺
• 3.3 微球性质表征
• 3.3.1 微球的收率和包封率
• 3.3.2 粒径与粒径分布
• 3.3.3 FT-IR 表征
• 3.3.4 DSC 表征
• 3.3.5 形貌观察
• 3.3.6 体外释放行为表征
• 3.4 本章小结
• 第4章 PLGA-MPEG 载药微球降解和释药动力学研究
• 4.1 本章引论
• 4.2 PLGA-MPEG 微球降解过程的动态考察
• 4.2.1 结构变化
• 4.2.2 化学变化
• 4.2.3 SEM 表征
• 4.3 MPEG 链的引入对PLGA-MPEG 微球降解的影响
• 4.3.1 DSC 分析
• 4.3.2 分子量变化
• 4.3.3 吸水率
• 4.3.4 表面形态
• 4.3.5 机理分析
• 4.4 MTX 微球的体外释药特性
• 4.5 控制微球释药的因素分析
• 4.6 本章小结
• 第5章 影响PLGA-MPEG 载药微球降解的因素考察
• 5.1 本章引论
• 5.2 不同因素下微球的降解行为
• 5.2.1 材料性质的影响
• 5.2.2 药物载量的影响
• 5.2.3 微球粒径的影响
• 5.2.4 释放环境pH 的影响
• 5.3 不同因素下微球的释药行为及机理分析
• 5.3.1 材料性质的影响
• 5.3.2 药物载量的影响
• 5.3.3 微球粒径的影响
• 5.3.4 释放环境pH 的影响
• 5.4 本章小结
• 第6章 PLGA-MPEG 载药微球的释药模型分析
• 6.1 本章引论
• 6.2 经验/半经验模型
• 6.2.1 常用经验/半经验模型
• 6.2.2 模型拟合分析
• 6.2.3 经验/半经验模型不足之处
• 6.3 机理模型
• 6.3.1 扩散模型
• 6.3.2 扩散-降解模型
• 6.3.3 扩散-降解-溶蚀模型
• 6.4 本章小结
• 第7章 PLGA-MPEG 对亲水性药物的包载和释药行为研究
• 7.1 本章引论
• 7.2 复乳法制备工艺
• 7.3 硫酸沙丁胺醇（SBS）微球的制备
• 7.3.1 存在问题
• 7.3.2 相容性材料的筛选
• 7.3.3 改善微球质量的研究
• 7.3.4 结果讨论
• 7.4 溶菌酶（LYS）微球的制备
• 7.4.1 存在问题
• 7.4.2 相容性材料的筛选
• 7.4.3 附加剂添加对微球性能影响
• 7.5 本章小结
• 结论
• 参考文献
• 致谢
• 个人简历、在学期间发表的学术论文与研究成果