7-苯乙酰氨基-3-乙烯基头孢烷酸对甲氧苄酯的合成工艺研究

论文摘要

头孢菌素又称先锋霉素，是一类广谱半合成抗生素。随着人们生活水平的提高和人们对自身健康的重视，抗生素在人们生活中的作用日益重要，抗生素类药物的研究开发，成为医药行业关注的重点。头孢菌素由于其具有毒性小、抗菌效果好、很少或没有交叉过敏反应的特点，此类抗生素的开发前景十分广阔。3位乙烯物是制造头孢克肟、头孢地尼等药物的关键中间体，因此3位乙烯物的合成工艺研究对于含有3位乙烯基的头孢菌素的研究和开发具有重要的意义，故将3位乙烯物的合成工艺研究作为本论文的研究内容。根据中外文献得知头孢环3位形成烯键的方法有以下三种方法：（1）通过丙二烯化合物；（2）通过3-三氟甲磺酰氧或3-氟磺酰氧化合物；（3）通过Wittig反应。前两种方法需要用特殊试剂，条件苛刻，收率较低，文献少，不成熟。Wittig反应的方法，试剂易得，条件温和，报道多，较成熟，所以我们选择Wittig反应作为烯化的方法。所谓Wittig反应是指Wittig试剂与醛、酮的羰基发生亲核加成，形成烯烃的反应。对Wittig烯化反应，碘化剂、溶剂、醛用量、碱性介质、温度、时间等反应条件对产物的质量和收率有影响。对有可能存在立体异构的丙烯化，2-甲基噻唑乙烯化反应，溶剂、温度、锂化物等对z、E型的比例有影响。我们通过七因素三水平的正交试验来研究上述条件对Wittig烯化反应的影响，以确定最佳反应条件，提高乙烯物的质量和收率。试验选用GCLE作为原料制备7-苯乙酰氨基-3-乙烯基头孢烷酸对甲氧苄酯，反应过程如下：GCLE与碘化物、PPh3在溶剂中反应生成3位膦盐，在碱性条件下生成Wittig试剂（膦叶立德）再与HCHO反应生成7-苯乙酰氨基-3-乙烯基头孢烷酸对甲氧苄酯。实验结果根据正交表进行分析，得到实验结论：选用NaI为碘化剂，K2CO3为碱性介质，甲醛用量1：10，溶剂为丙酮／CH2C12，两段反应时间分别为1小时和4小时的实验条件，所得产物收率高，质量好。故此条件为最佳反应条件。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 1 前言
• 1.1 头孢菌素类抗生素简介
• 1.1.1 头孢菌素类药物的特点及用途
• 1.1.2 头孢菌素主要品种及分类
• 1.2 头孢类抗生素的主要医药中间体简介
• 1.2.1 7-氨基头孢烷酸（7-ACA）
• 1.2.2 7-氨基脱己酰氧基头孢烷酸（7-ADCA）
• 1.2.3 3-卤代甲基-3-头孢烯酸（GCLE）
• 1.3 我国头孢菌素类抗生素原料药及其制剂的生产现状与发展趋势
• 1.4 论文立题依据及主要研究内容
• 2 7-苯乙酰氨基-3-乙烯基头孢烷酸对甲氧苄酯的合成工艺研究
• 2.1 头孢环3-位形成烯键的方法
• 2.1.1 通过丙二烯化合物的方法
• 2.1.2 通过3-三氟甲磺酰氧或3-氟磺酰氧化合物的方法
• 2.1.3 通过 Wittig反应的方法
• 2.2 本论文研究思路
• 2.3 实验部分
• 2.3.1 实验设计思路
• 2.3.2 实验方法的选定
• 2.3.3 实验器材
• 2.3.3.1 主要实验试剂
• 2.3.3.2 主要实验仪器
• 2.3.4 实验操作过程
• 2.3.4.1 实验步骤
• 2.3.4.2 部分实验操作过程举例
• 3 实验结果分析
• 3.1 产物结构分析
• 3.1.1 核磁共振氢谱分析数据
• 3.1.2 红外光谱分析数据
• 3.2 实验数据分析
• 结论
• 致谢
• 攻读硕士学位期间的主要研究成果