论文摘要
目的:锌转运蛋白-8（SLC30A8）基因编码锌转运蛋白-8（ZnT-8）。ZnT-8主要位于胰岛素分泌颗粒的囊泡膜上,是参与胰岛素合成、储存和分泌的重要成分。SLC30A8基因的变异可能会影响锌离子转运到胰岛素的囊泡中,不能形成六聚体,从而影响胰岛素的稳定、储存和分泌,进一步导致胰岛功能的改变。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP-1B）基因编码的PTP-1B能在其他酪氨酸磷酸酶参与下,与胰岛素受体、胰岛素受体底物等信号蛋白作用,使这些蛋白调节区的酪氨酸残基去磷酸化,阻断胰岛素信号级联反应的下传,在胰岛素信号中起着负调控作用。本研究初步探讨SLC30A8基因rs11558471及PTP1B基因rs754118基因多态性与中国汉族人群2型糖尿病的相关性。方法:应用OGTT试验筛查出天津地区年龄和性别相匹配的300例2型糖尿病患者、200例糖调节受损者和100例糖耐量正常者。收集空腹外周血标本,全血用于提取基因组DNA,血清用于检测生化指标。应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性法（PCR-RFLP）测定受试者的SLC30A8基因rs11558471和PTP1B基因rs754118的基因型,并且对目的基因进行测序分析。用稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）评估胰岛素抵抗,以胰岛素敏感性指数（ISI）评价胰岛素敏感性,用稳态模型胰岛B细胞功能指数（HOMA-β）反应基础胰岛素分泌功能,通过糖负荷后30min胰岛素和血糖净增值的比值（△I30/△G30）来评价早时相胰岛素分泌。应用SPSS13.0软件进行统计分析,多组间比较采用单因素方差分析,各组基因型及等位基因频率比较采用R×C卡方检验。结果:（1）糖耐量正常组（NGT）、糖调节受损组（IGR）和2型糖尿病组（T2DM）在性别构成、年龄、体质指数方面差异无统计学意义（P>0.05）,基线水平具有可比性。T2DM组的收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、空腹血糖（FPG）、餐后两小时血糖（P2BG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、甘油三酯（TG）、血清总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）均高于NGT组,差异有统计学意义（P<0.05）;IGR组P2BG、TG高于NGT组,差异有统计学意义（P<0.05）。T2DM组的FPG、P2BG、HbA1c高于IGR组,差异有统计学意义（P<0.05）。（2）在NGT、IGR和T2DM组,胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）逐渐增高,胰岛素敏感性指数（ISI）逐渐降低,差异有统计学意义（P<0.05）。（3）在NGT、IGR和T2DM组均存在SLC30A8基因rs11558471 A/A、G/A、G/G三种基因型。糖耐量正常组A/A、G/A、G/G基因型频率分别为23.0%、33.0%、44.0%,危险等位基因A频率为39.5%;糖调节受损组A/A、G/A、G/G基因型频率分别为24.0%、40.0%、36.0%,危险等位基因A频率为44.0%;2型糖尿病组A/A、G/A、G/G基因型频率分别为38.7%、36.7%、24.6%,危险等位基因A频率为57.0%。2型糖尿病组危险等位基因A/A纯合子频率和危险等位基因A频率显著高于糖耐量正常组,差异有统计学意义（P<0.05）。A等位基因携带者患糖尿病的风险为G等位基因携带者2.00倍。空腹C-肽、120分钟C-肽、胰岛β细胞分泌功能指数（HOMA-β）、早时相胰岛素分泌指数（△I30/△G30）、早期葡萄糖处置指数（DI30）、葡萄糖处置指数（DI-HOMA）在G/G型、G/A型、A/A型组逐渐降低,差异有统计学意义（P<0.05）。（4）三组人群中均存在PTP1B基因rs754118 C/C、T/C、T/T三种基因型。NGT组C/C基因型、T/C基因型、T/T基因型频率分别为21.0%、32.0%、47.0%,危险等位基因C频率为37.0%;IGR组C/C基因型、T/C基因型、T/T基因型频率分别为22.0%、39.5%、38.5%,危险等位基因C频率为41.8%;T2DM组C/C基因型、T/C基因型、T/T基因型频率分别为39.3%、34.0%、26.7%,危险等位基因C频率为56.3%。2型糖尿病组危险等位基因C/C纯合子频率为39.3%,危险等位基因C频率为56.3%,均显著高于正常对照组,差异有统计学意义（P<0.05）;C等位基因携带者患糖尿病的风险为T等位基因携带者2.19倍。空腹胰岛素、空腹C-肽、餐后两小时C-肽、HOMA-β、△I30/△G30、DI-HOMA、DI30、ISI在T/T、T/C型、C/C型逐渐降低,HOMA-IR逐渐升高。在T/T型和C/C型之间有显著差异,差异有统计学意义（P<0.05）。结论:（1）天津地区汉族人群中存在SLC30A8基因rs11558471和PTP1B基因rs754118基因多态性。（2）SLC30A8基因rs11558471基因多态性与ββ细胞功能受损有关,与胰岛素抵抗、胰岛素敏感性无关;PTP1B基因rs754118基因多态性与β细胞功能受损、胰岛素抵抗及胰岛素敏感性有关。上述两个基因是2型糖尿病的遗传易感基因。（3）SLC30A8基因rs11558471G/A变异、PTP1B基因rs754118T/C变异、甘油三酯（TG）、收缩压（SBP）、体质指数（BMI）为2型糖尿病独立危险因素,HOMA-β为保护性因素。
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