戈舍瑞林的液相合成研究

论文摘要

戈舍瑞林属于寡肽类激素药物,是促黄体生成素释放激素的一种类似物,为一人工合成十肽化合物,其氨基酸序列为pGlu1-His2-Trp3-Ser4-Tyr5-D-Ser（But）6-Leu7-Arg8-Pro9-AzaGly10-NH2。临床主要用于治疗前列腺癌、乳腺癌、子宫肌瘤及子宫内膜异位症等疾病。该药最早于1987年上市,2008年其全球市场销售额为11.38亿美元,为“重磅炸弹药物”。受合成技术的制约,目前尚无国产的戈舍瑞林原料药,而其天价的原料药进口价格也限制了国内药学工作者对其制剂产品的开发。在文献合成方法的基础上,本文设计了戈舍瑞林的合成路线,采用（2+2）+（3+3）= 4 + 6的液相片段缩合方式,以天然或保护氨基酸为原料,经由23步反应成功得到戈舍瑞林。（1）前四肽pGlu-His-Trp-Ser-OMe的合成:以焦谷氨酸和组氨酸甲酯盐酸盐为原料合成二肽片段pGlu-His-OMe,而后肼解;以N-苄氧羰基保护色氨酸和丝氨酸甲酯盐酸盐为原料合成二肽片段Z-Trp-Ser-OMe,而后催化氢化脱除Z保护;以上二肽采用叠氮法偶合得目标四肽,总收率为43.1%（以Ser计）。（2）后六肽A-Tyr（B）-D-Ser（But）-Leu-Arg（E）-Pro-AzaGly-NH2的合成:首先,全保护D-丝氨酸和亮氨酸甲酯盐酸盐偶合、脱保护,然后与A-Tyr（B）-OH采用适当方法合成三肽片段A-Tyr（B）-D-Ser（But）-Leu-OMe;Z-Pro与盐酸氨基脲缩合合成二肽片断,催化氢化脱Z保护后与D-Arg（E）-OH反应生成三肽片段D-Arg（E）-Pro-AzaGly-NH2;将第一个三肽片断皂化脱除甲酯保护,第二个三肽片段脱除D保护,用混合酸酐法合成六肽片段,收率为47.7%（以Leu计）。（3）戈舍瑞林的合成:将四肽片段肼解,六肽片段脱除A保护基,采用叠氮法合成保护十肽,脱除B、E保护基,得到目标化合物戈舍瑞林,总收率为47.2%（以六肽片段计）。本文所得到的关键中间体及目标化合物的结构经核磁共振、质谱等确证。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 第一章 文献综述
• 1.1 多肽的分类
• 1.1.1 按照肽的大小分类
• 1.1.2 按照肽的结构分类
• 1.1.3 按照肽的来源或功能划分
• 1.2 多肽类药物的应用
• 1.2.1 抗肿瘤多肽
• 1.2.2 多肽疫苗
• 1.2.3 抗病毒、抗细菌多肽
• 1.2.4 多肽导向药物
• 1.2.5 诊断用多肽
• 1.2.6 其它药用小肽
• 1.3 多肽的液相合成
• 1.3.1 氨基的保护与脱除
• 1.3.2 羧基的保护与脱除
• 1.3.3 侧链的保护
• 1.3.4 接肽方法
• 1.4 戈舍瑞林简介及其选题依据
• 1.4.1 戈舍瑞林简介
• 1.4.2 选题依据
• 第二章 戈舍瑞林的合成设计
• 2.1 文献合成路线
• 2.1.1 3+7 片段缩合法
• 2.1.2 4+6 片段缩合法
• 2.1.3 5+5 片段缩合法
• 2.2 合成路线的设计
• 第三章 实验部分
• 3.1 原料规格及来源
• 3.2 试验仪器
• 3.3 戈舍瑞林的合成
• 第四章 结果与讨论
• 4.1 氨基酸甲酯保护
• 4.2 苄氧羰基的保护与脱除
• 4.3 pGlu-His-OMe 片断的合成
• 4.4 四肽片段的合成
• 4.5 六肽片段的合成
• 4.6 戈舍瑞林的合成
• 第五章 结论
• 参考文献
• 附录
• 致谢