论文摘要
背景隐球菌病（cryptococcosis）是由隐球菌（Cryptococcus neoformans）所致的全身感染性疾病,好发于细胞免疫缺陷的患者,包括获得性免疫缺陷综合症（Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS）人群,器官移植术后长期使用免疫抑制药物患者,以及糖皮质激素使用者。在美国、欧洲及非洲地区,隐球菌脑膜炎（cryptococcal meningitis）患者以HIV感染者为主,而我国及亚洲某些国家的数据显示,非HIV相关人群在隐球菌病患者中占多数,值得一提的是,这些患者有半数以上无明确免疫低下情况。无论是否为HIV相关的隐球菌脑膜炎患者其病死率均可高达20%～44%。目前已有较多隐球菌病发病机制相关研究,但隐球菌嗜中枢神经的特性,免疫正常人群的易感性等问题尚未阐明。Fcy受体（FcγR）是一类广泛表达于多种免疫细胞,与IgG的Fc段结合的受体,可诱导固有免疫细胞发挥各种清除病原体的功能。FcγR的基因存在多态性,已有研究证实这些基因多态性和多种感染性疾病相关,但FcγR基因多态性与中国人群隐球菌病的关系目前尚未明确。第一部分FcγR基因多态性与隐球菌病易感性的关联研究目的分析我国非HIV相关隐球菌病患者FcγR基因多态性分布情况,探讨FcγR基因多态性与隐球菌病易感性的关系。方法采用病例对照遗传关联研究,病例组为隐球菌病患者,共198例,对照组为健康体检者,共190例。提取受试者外周血白细胞DNA,采用SNaPshotSNP分型技术,对本研究的4种FcγR基因多态性FCGR2A131H/R、FCGR3A158F/V、FCGR3B NA1/NA2和FCGR2B232I/T进行基因分型。比较病例组和对照组FcγR基因多态性及其等位基因的分布差异,明确FcγR基因多态性和隐球菌病易感的关联。结果198例隐球菌病患者,确诊133例,男性126例,中位年龄45岁。其中42%（83/198）患者存在免疫低下情况,包括糖皮质激素使用、自身免疫性疾病、糖尿病等基础疾病及特发性CD4+T细胞减少症。59%（117/198）的患者存在隐球菌脑膜炎,62%（122/198）的患者存在肺隐球菌病,21%（41/198）的患者同时合并肺隐球菌病和隐球菌脑膜炎。将所有隐球菌病患者、肺隐球菌病患者及隐球菌脑膜炎患者分别和健康对照组比较,含有FCGR2B232T+等位基因的基因型（232I/T+232T/T）在隐球菌脑膜炎患者中比例明显减少（OR,0.605,95%CI,0.38～0.98,P=0.039）。将无免疫低下情况的115例隐球菌病患者、71例肺隐球菌病患者、58例隐球菌脑膜炎患者分别和健康对照组比较,FCGR2B232T+（232I/T+232T/T）基因型在隐球菌脑膜炎患者中比例仍明显降低（OR,0.511,95%CI,0.27～0.9, P=0.033）。FCGR2A131H/R、FCGR3A158F/V、FCGR3B NA1/NA2的基因型在以上各病例组和对照组的分布比较中均无统计学显著性差异。将本研究的几种基因多态性进行单倍型分析,其分布在隐球菌病患者和健康对照组之间亦有统计学显著性差异。结论在中国汉族人群中,FCGR2B232I/T基因多态性与隐球菌脑膜炎的易感相关,携带FCGR2B232T+（232I/T+232T/T）基因型的人群对隐球菌脑膜炎相对不易感。FCGR2A131H/R、FCGR3A158F/V和FCGR3B NA1/NA2这3种基因多态性和隐球菌病的易感无明确相关性。第二部分FcyR基因多态性与隐球菌病发病机制的关联研究目的分析我国非HIV相关隐球菌病患者FcyR基因多态性与隐球菌感染部位的关联性,探讨FcyR基因多态性在隐球菌病发生、发展中的作用。方法将所有的198例隐球菌病患者根据有无中枢神经系统感染分为颅内感染组和颅外感染组；根据感染部位分为无肺部累及的隐球菌脑膜炎患者,无中枢神经系统感染的肺隐球菌病患者,及隐球菌脑膜炎合并肺隐球菌病的患者；根据是否为单一部位累及分为局部感染组和播散性感染组。将3种分组患者的FcyR基因多态性分布各自进行比较,了解FcyR基因多态性与隐球菌病感染部位的关系。结果198例隐球菌病患者,颅内感染者117例,颅外感染者81例；根据感染部位分为,无肺部累及的隐球菌脑膜炎患者65例,无中枢神经系统感染的肺隐球菌病患者81例,隐球菌脑膜炎合并肺隐球菌病患者41例；隐球菌播散感染47例,局部感染140例。FCGR2A131R/R纯合突变基因型在颅内感染组患者中的比例明显升高（OR,3.53,95%CI,1.27～9.73, P=0.011）, FCGR2B232T+（232I/T+232T/T）基因型在58例无免疫低下情况的颅内感染组中的比例明显降低（OR,0.403,95%CI,0.19～0.87,P=0.019）；FCGR2A131R/R纯合突变基因型在无肺部累及的隐球菌脑膜炎患者中的比例较在无中枢神经系统感染的肺隐球菌病患者中的比例明显升高（OR,3.44,95%CI,1.15～10.35,P=0.035）,FCGR2B232T+（232I/T+232T/T）基因型在免疫正常隐球菌脑膜炎合并肺隐球菌病患者中的比例较在免疫正常无中枢神经系统感染的肺隐球菌病患者中的比例明显降低（OR,0.23,95%CI,0.06-0.92, P=0.040）; FCGR2A131H/R、FCGR3A158F/V、FCGR3B NA1/NA2、FCGR2B232I/T基因型在播散感染组和局部感染组间分布无统计学显著性差异。结论FCGR2A131H/R和FCGR2B232I/T基因多态性与隐球菌病患者发生颅内播散感染相关,FCGR2A131R/R是隐球菌病患者发生颅内播散感染的易感基因型,携带FCGR2B232T+基因型的隐球菌病患者不易发生隐球菌颅内播散感染。
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