新型杂环并萘酰亚胺化合物的设计合成及生物活性研究

论文摘要

设计、合成了几类杂环并萘酰亚胺DNA嵌入剂,对其光谱性质、DNA嵌入能力、抗肿瘤活性、DNA光敏切割活性进行了系统的研究。 设计、合成了7个未见报道的具有缺电子特征的喹喔啉并萘酰亚胺类DNA嵌入剂。其与小牛胸腺DNA的嵌入常数达到10~5数量级,取代基的位置对拓扑异构酶的抑制活性,抗肿瘤活性,DNA光敏切割活性影响很大。其中,杂环N原子的两个迫位点对不同的生物活性施加的影响最为显著。 设计、合成了7个未见报道的具有缺电子特征的喹啉并萘酰亚胺类单体和5个双体DNA嵌入剂。其单体与小牛胸腺DNA的嵌入常数达到10~5数量级。DNA扭转角度的测量证明了双体化合物具有明显的双嵌入性质。单体衍生物能够通过光照下单线态氧的形成损伤DNA。双体化合物的抗肿瘤活性受连接手臂长度的影响较大。具有12.3(?)的连接手臂的化合物表现出了最高的抗肿瘤活性。 设计、合成了12个未见报道的具有手性烷胺基侧链的杂环并萘酰亚胺类DNA嵌入剂。含有五元硫杂环的系列化合物具有最高DNA嵌入能力。含有S型手性烷胺基侧链的杂环化合物的嵌入常数均高于R型光学异构体和外消旋体,与其对DNA光敏切割活性与这一性能一致。然而其抗肿瘤活性并未表现出明显的结构活性关系。 设计、合成了6个未见报道的单取代和双取代的含硫非杂环萘酰亚胺类化合物。其DNA嵌入能力为10~4数量级,普遍不如平面芳香杂环化合物高。单硫取代的化合物因其更高的DNA嵌入性能而具有更高的剪切效率,然而双硫取代的化合物具有更加明显的抗肿瘤选择性。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 1 前言
• 1.1 概述
• 1.2 DNA嵌入剂的分类和应用
• 1.2.1 金属配合物类DNA嵌入剂
• 1.2.2 有机化合物类DNA嵌入剂
• 1.2.3 DNA嵌入剂的应用
• 1.3 萘酰亚胺类化合物作为DNA光敏切断剂和抗癌先导的研究进展
• 1.3.1 概述
• 1.3.2 应用于DNA光敏切断剂的萘酰亚胺类化合物
• 1.3.3 应用于抗肿瘤先导的萘酰亚胺类化合物
• 1.4 本研究工作的主要内容
• 2 喹喔啉并萘酰亚胺类DNA嵌入剂的设计、合成及性能测试
• 2.1 分子设计及合成路线
• 2.2 目标化合物的光谱研究
• 2.3 DNA光敏切割活性研究
• 2.4 抗肿瘤活性研究
• 2.5 实验部分
• 2.5.1 仪器与试剂
• 2.5.2 Scatchard常数的原理和测定方法
• 2.5.3 DNA光敏切割实验方法
• 2.5.4 体外抑制肿瘤细胞生长活性测试方法
• 2.5.5 目标化合物的合成
• 2.6 本章小结
• 3 喹啉并萘酰亚胺类DNA嵌入剂的设计、合成及性能测试
• 3.1 分子设计及合成路线
• 3.2 目标化合物的光谱研究
• 3.3 DNA光敏切割活性研究
• 3.4 抗肿瘤活性研究
• 3.5 实验部分
• 3.5.1 仪器与试剂
• 3.5.2 Scatchard常数的原理和测定方法
• 3.5.3 DNA光敏切割实验方法
• 3.5.4 体外抑制肿瘤细胞生长活性测试方法
• 3.5.5 DNA延展角度测试方法
• 3.5.6 基于Hyperchem的分子模型方法
• 3.5.7 目标化合物的合成及结构表征
• 3.6 本章小结
• 4 具有手性侧链的萘酰亚胺类DNA嵌入剂的设计、合成及性能测试
• 4.1 分子设计及合成路线
• 4.2 目标化合物的光谱研究
• 4.3 DNA光敏切割活性研究
• 4.4 抗肿瘤活性研究
• 4.5 实验部分
• 4.5.1 仪器与试剂
• 4.5.2 Scatchard常数的原理和测定方法
• 4.5.3 DNA光敏切割实验方法
• 4.5.4 体外抑制肿瘤细胞生长活性测试方法
• 4.5.5 目标化合物的合成
• 4.6 本章小结
• 5 含硫非杂环萘酰亚胺类DNA嵌入剂的设计、合成及性能测试
• 5.1 分子设计及合成路线
• 5.2 目标化合物的光谱研究
• 5.3 DNA光敏切割活性研究
• 5.4 抗肿瘤活性研究
• 5.5 实验部分
• 5.5.1 仪器与试剂
• 5.5.2 Scatchard常数的原理和测定方法
• 5.5.3 DNA光敏切割实验方法
• 5.5.4 体外抑制肿瘤细胞生长活性测试方法
• 5.5.5 目标化合物的合成
• 5.6 本章小结
• 结论
• 参考文献
• 攻读博士学位期间发表学术论文情况
• 创新点摘要
• 致谢
• 大连理工大学学位论文版权使用授权书