论文摘要
蛋白质作为细胞生命活动的重要执行者和调控者,通过与其他分子复杂的作用网络行使功能,而蛋白质分子之间的相互作用则是其中最主要的组成部分。与其他分子间的相互作用相比,蛋白质分子间的相互作用具有较高的动态性和特异性,并且受到一系列因子的调控,从而保证了细胞生命活动在时间和空间上的准确性。细胞凋亡,作为细胞生命终结的重要形式,也受到蛋白质相互作用的严格控制。这种控制表现在细胞凋亡的激活、传递、效应以及调控的各个环节,而调控本身也受到各种各样包括蛋白质的表达、修饰、降解以及膜体系的隔离等等建立在蛋白质相互作用基础之上的调控。从某种意义上讲,我们的研究也是为了揭示细胞凋亡过程中蛋白质相互作用所受到的调控机制以及其对细胞凋亡进程的影响。首先我们发现并鉴定了caspase-8/Mch5上新的自身切割位点,并揭示了其DEDa导致caspase-8表达上调的重要作用,而其中的关键环节就是caspase-8的DED如何通过剪切与FADD分离,DEDa怎样通过与ERK的结合进入细胞核以及在细胞核仁中与TOPORS的结合而导致caspase-8转录的上调。这一系列的蛋白-蛋白相互作用,形成了一个正反馈途径,参与到细胞对死亡受体通路的凋亡的响应中。其次,在对泛素连接酶Pirh2研究中,我们也发现其与p53的相互作用并导致泛素化的功能,受到磷酸化的调控,并且这种调控机制与肿瘤发生密切相关。另外,Pirh2也能通过与中丝蛋白Keratin8/18的结合,调控细胞内线粒体的分布,而影响细胞对紫外线照射的响应。以上这些结果都说明,蛋白质相互作用的调控对于细胞凋亡的进程起着重要作用。在这一方向上的研究可为药物丌发提供潜在的靶点,从而提高肿瘤细胞对药物处理的敏感性。
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目录缩略语中文摘要ABSTRACT第一章 绪论第一节 蛋白质相互作用的基本概念一、蛋白质相互作用的方式1、分子间的相互作用2、蛋白质相互作用的的化学基础二、细胞中蛋白质相互作用的功能1、酶与底物的相互作用2、抗体和抗原的相互作用3、蛋白质在细胞中的转运4、蛋白质的活化与抑制三、细胞中蛋白质相互作用的调控1、细胞中蛋白质相互作用的动态性2、细胞中蛋白质相互作用的调控方式四、蛋白质相互作用的研究方法1、蛋白质相互作用的体外检测方法2、蛋白质相互作用的体内检测方法第二节 细胞凋亡的基本概念一、细胞凋亡概念1、细胞凋亡的发现2、细胞凋亡的特征3、细胞凋亡的生理意义二、细胞凋亡的作用途径及调控方式1、细胞凋亡的信号转导途径2.细胞凋亡的调控第三节 蛋白质相互作用在细胞凋亡中的调控功能一、蛋白质相互作用参与的细胞凋亡的激活和抑制二、蛋白质相互作用参与细胞凋亡调控的研究实例1、caspase-8/Mch5的N端DED与其他蛋白的相互作用2、p53的E3连接酶Pirh2的功能及其受到的调控3、Pirh2与Keratin8/18的结合调控其形成的中间纤维的形态第二章 研究结果及讨论第一节 CASPASE-8/MCH5的N端DED的功能研究一、研究背景1、caspase蛋白家族在细胞凋亡中的功能2、caspase-8的剪切激活机制3、caspase-8基因表达的转录调控二、研究结果1、caspase-8/Mch5的pro-domain的剪切促使两个独立的DED从DISC游离2.caspase-8/Mch5的N端DED通过与ERK1/2相互作用进入细胞核3.caspase-8/Mch5的N端DED通过结合TOPORS激活caspase-8表达三、结果分析与讨论四、本节小结第二节 磷酸化修饰对于PIRH2泛素连接酶活性的调控一、研究背景1、蛋白质的翻译后修饰2、蛋白质的泛素化降解途径及泛素连接酶3、p53的泛素连接酶及其活性调控二、研究结果1、Pirh2可以被CamKⅡ磷酸化修饰并受周期调控2、Pirh2的磷酸化导致自身稳定性的下降3、Pirh2的磷酸化抑制了其与底物p53的结合并行使泛素连接酶功能4、Pirh2的磷酸化水平与肿瘤的发生相关三、结果分析与讨论四、本节小结第三节 PIRH2与KERATIN8/18的相互作用及其对线粒体分布的影响一、研究背景1、中间纤维的组成与分布2、Keratin8/18的功能3、线粒体分布的调控二、研究结果1、Pirh2与Keratin8/18的动态相互作用2.Pirh2对Keratin8/18构成的中间纤维形态的调控作用3.Pirh2通过影响Keratin8/18构成的中间纤维形态调节线粒体的分布三、结果分析与讨论四、本节小结第三章 实验材料与方法第一节、实验材料第二节 常用实验技术及方法第四章 参考文献致谢附录附录1:学术论文附录2:学术会议附录3:学术奖励附录4:学术论文复印件
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