论文摘要
我国高原地区幅员辽阔,低压缺氧是高原地区的主要环境特征,大部队进驻高原容易产生缺氧反应,严重时可导致肺水肿、脑水肿等急性疾病。氢氰酸是速杀性化学战剂,能强烈抑制细胞呼吸链功能,造成组织氧利用障碍和能量产生减少。高原缺氧条件下氰类毒剂中毒时,氰化物毒性增加,死亡率大幅度提高,救治药物的药效也显著下降,其机制尚不清楚。由于缺氧和氰化物的作用靶点都是机体内氧利用和能量产生过程的关键环节,推测可能是缺氧导致动物对氰化物更为敏感,或者是氰化物代谢异常所致。一氧化氮是一种重要的第二信使,其参与的病理生理过程有血管舒张、血小板聚集、凋亡及神经传递。而细胞色素氧化酶（cytochrome C oxidase,COX）是细胞呼吸链上的重要递氢体,氰化物就是主要通过抑制COX的活力而导致中毒。研究发现,一氧化氮通过抑制COX活力调控细胞呼吸。而且,抑制效力取决于氧气与一氧化氮的相对浓度。近期研究发现,大鼠海拔5000m连续减压15d,COX活力持续降低。而我们先期的研究业已证实,高原4000m缺氧和氰化钠中毒较之平原单纯氰化钠中毒,COX活力降低更为明显,其机制不明。因此,我们设想一氧化氮可能在调控COX的活性中起重要作用,本研究旨在为高原缺氧条件下氰化物的中毒救治提供理论依据。因此,本研究采用低压舱模拟高原缺氧环境,研究缺氧和氰化钠中毒对COX的影响机制和干预措施的效果。结果:1.本研究通过测定家兔和大鼠的血氰浓度,对比研究了平原和模拟高原缺氧条件下氰离子的体内过程规律。主要毒代学参数如下:平原条件下,t1/2为58.174,AUC（0-t）为126.388 mg/（L·min）,AUC（0-∞）:168.566 mg/（L·min）,CL/F为0.013L/min/kg,V/F为0.945L/kg,MRT值为46.193。模拟高原条件下:t1/2为61.116,AUC（0-t）为209.554mg/（L·min）,AUC（0-∞）值为340.074 mg/（L·min）CL/F为0.007L/（min·kg）,V/F为0.58L/kg,MRT（0-t）值为51.142。同时观察了与氰离子代谢相关因素在缺氧条件下的变化特点。结果提示:（1）模拟高原缺氧条件下氰化钠中毒血红蛋白含量升高;（2）高铁血红蛋白含量变化不明显（P＞0.05）;（3）尿中硫氰酸盐排出受抑制;（4）COX、硫氰酸生成酶及3-巯基-丙酮酸硫转移酶活性降低。2.肝、肾病理学研究显示:模拟高原缺氧条件下氰化钠中毒导致的肝、肾损伤重于平原,平原组大鼠氰化钠中毒肝细胞以充血、淤血、颗粒样变为主要病变,在中毒6小时基本恢复。肾脏病变以肾小球充血、水肿,肾小管胞浆嗜酸性变为主要病变,高原重于平原,且病变持续加重,不易恢复;3.Western blot实验分析结果显示,与对照组比较,高原缺氧和氰化钠中毒COX亚基Ⅰ、Ⅳ蛋白表达明显升高,NRF-1蛋白表达降低。4.RT-PCR检测结果显示:（1）高原缺氧和氰化钠中毒及人参皂甙干预组COX I mRNA的转录水平明显上调（P＜0.05）;（2）平原氰化钠中毒组COXⅣmRNA表达增高（P＜0.01）;（3）氰化钠中毒大鼠NRF-1 mRNA均降低,高原氰化钠中毒牛磺酸干预组降低明显（P＜0.05）。5.平原及高原氰化钠中毒大鼠肝脏总NOS活性降低;iNOS活性升高,平原iNOS活性升高更明显。平原NO含量升高并在中毒1h达到峰值,高原NO含量先升高后降低。6.与平原组比较,氯霉素、L-NAME干预氰化钠中毒大鼠肝脏COX活性均出现了降低,氯霉素干预COX活性下降更为明显。7.牛磺酸、人参皂甙单独及复方使用均可拮抗氰化钠中毒所致COX活性降低。结论1.模拟高原缺氧条件下氰化钠在体内的代谢动力学呈一室模型。缺氧明显影响氰化钠在体内的代谢过程,氰化物代谢异常可能是高原氰化钠毒性增加的主要原因。2.光镜及超微病理均提示高原组病理损伤持续加重,不易恢复。3.高原缺氧和氰化钠中毒可抑制肝脏COX活性,减少肝脏NO的产生。4.高原缺氧和氰化钠中毒导致COXⅠ和COXⅣ蛋白水平上调,NRF-1蛋白表达下调。表明高原缺氧和氰化钠中毒可促进COX亚基Ⅰ、Ⅳ蛋白的合成。5.L-NAME干预对COX活性有保护作用。6.牛磺酸、人参皂甙单独及联合使用均可减弱氰化钠中毒所致COX活性降低,有一定的保护作用。
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