论文摘要
第一部分多巴胺D2受体和腺苷A2A受体在豚鼠眼中的表达与实验性近视中视网膜D2受体表达变化的研究目的:研究多巴胺（dopamine,DA）D2受体和腺苷A2A受体在豚鼠眼球后极部表达以及实验性近视视网膜DA D2受体含量改变,以探讨DA D2受体和腺苷A2A受体在实验性近视中的作用。方法:将22只正常3周龄英国种花色短毛豚鼠随机分3组,组1为正常对照组6只,组2为FDM组6只（单眼遮盖）,组3为LIM组10只（单眼佩戴-4D镜片）。给予连续形觉剥夺或镜片诱导11天,实验前和实验后分别测量角膜曲率,屈光度和A超。另外提取豚鼠的视网膜、脉络膜和巩膜,通过逆转录聚合酶联反应（Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction,RT-PCR）分析各层组织D2和A2A受体mRNA的表达,并用Real-time PCR分析FDM和LIM期视网膜DA D2受体表达变化。结果:实验后FDM组和LIM组,实验眼与对侧眼屈光度差值分别为-4.06±2.66D和-3.77±2.80D,与正常组左右眼差值比较差别有统计学意义（P＜0.01）。FDM组玻璃体腔长度较对侧眼延长了0.12±0.04 mm,眼轴长度延长了0.14±0.05mm;LIM组玻璃体腔长度延长了0.10±0.03 mm,眼轴长度延长了0.12±0.04mm,分别与正常组的双眼差值比较差别有统计学意义（P＜0.01）。而晶体厚度差值、角膜曲率差值,FDM组、LIM组和NOR组三组比较差异均无统计学意义（P≥0.727）。屈光度差值、晶体厚度差值、玻璃体腔长度差值、眼轴长度差值、角膜曲率差值,FDM组和LIM比较差别无统计学意义（P≥0.918）。将三组数据合并后进行双变量间直线回归分析发现,双眼间屈光度差值与玻璃体腔长度差值和眼轴长度差值相关,与角膜曲率差值和晶体厚度差值无关。RT-PCR结果显示豚鼠视网膜、脉络膜、巩膜均有D2和A2A受体mRNA的表达。Real-time PCR结果显示FDM和LIM的实验眼和对侧眼视网膜DA D2表达水平下降。结论:豚鼠FDM和LIM都是轴性近视。本研究采用的头套和镜片模型非常适合作干预模型。豚鼠视网膜、脉络膜、巩膜均有D2和A2A受体的mRNA表达,而且视网膜DA D2与实验性近视形成有关,。第二部分豚鼠实验性近视和恢复过程中视网膜多巴胺含量改变的研究目的:研究视网膜DA含量在豚鼠实验性近视形成及恢复过程中的变化规律,以探讨其在豚鼠实验性近视中的作用。方法:38只3周龄英国种花色短毛豚鼠随机分成6组。①前3组研究实验性近视形成期视网膜DA含量变化,包括正常对照组1（normal 1,NOR1,n=6）,正常不作任何干预饲养11天;形觉剥夺组（form-deprivation myopia,FDM,n=6）,形觉剥夺11天;镜片诱导组（lens induced myopia,LIM,n=6）,-4D镜片诱导11天。②后3组研究实验性近视恢复期视网膜DA含量变化,包括正常对照组2（normal2,NOR2,n=6）,正常不作任何干预饲养18天;形觉剥夺恢复组（form-deprivationmyopia recovery,FDMrec,n=7）,形觉剥夺11天后去遮盖7天;镜片诱导恢复组（lens induced myopia recovery,LIMrec,n=7）,镜片诱导11天后去镜片7天。实验前后作屈光学及A超检测,并采用高效液相色谱（high performance liquidchromatography,HPLC）电化学检测法检测视网膜DA和3,4—二羟苯丙胺酸（3,4-dihydroxyphenylacetic acid,DOPAC）含量。结果:①近视形成期,FDM组实验眼视网膜DA、DOPAC含量比对侧眼及NOR1组减少（P＜0.05）,而LIM组实验眼视网膜DA、DOPAC含量与对侧眼和NOR1差别均无统计学意义。②近视恢复期,FDMrec组、LIMrec组、NOR2组分别比FDM组、LIM组、NOR1组视网膜DA含量增高（P＜0.05）,DOPAC含量FDMrec组和LIMrec分别比FDM组和LIM组增高（P＜0.05）,而FDMrec组、LIMrec组、NOR2组视网膜DA、DOPAC差别并无统计学意义。结论:形觉剥夺使豚鼠视网膜DA和DOPAC含量减少,恢复期含量上升;而镜片诱导不改变视网膜DA和DOPAC含量。说明视网膜DA与豚鼠FDM形成有关,而在LIM形成过程中DA作用不同于FDM。第三部分阿朴吗啡对豚鼠实验性近视作用的研究目的:研究DA非特异受体激动剂阿朴吗啡（apomorphine,APO）对豚鼠FDM和LIM的作用以及病理改变,以探讨DA系统对实验性近视作用。方法:将100只3周龄正常英国种花色短毛豚鼠随机分组,每日结膜下注射APO或无菌注射用水（均含有0.1%ascorbic acid）连续11天。实验1:APO对豚鼠FDM的作用。第一部分:APO 250 ng对FDM的作用。将39只豚鼠随机分成6组:正常组（normal,NOR,n=6）、空白+NOR组（n=6）、APO 250+NOR组（n=6）、FDM组（n=6）、空白+FDM组（n=9）、APO 250+FDM组（n=6）。第二部分:APO对FDM的剂量依赖效应。将30只豚鼠随机分成4组（包括第一部分的2组15只）:APO 250+FDM组（n=6）、APO 25+FDM组（n=7）、APO 2.5+FDM组（n=8）、空白+FDM组（n=9）。实验2:APO对豚鼠LIM的作用。第一部分:APO 250 ng对LIM的作用。将30只豚鼠随机分成3组:LIM组（n=10）、空白+LIM组（n=10）、APO 250+LIM（n=10）。第二部分:APO对LIM的剂量依赖效应。将36只豚鼠随机分成4组（包括第一部分中的2组20只）:空白+LIM组（n=10）、APO 250+LIM组（n=10）、APO 2500+LIM组（n=8）、APO 25000+LIM组（n=8）。实验前及11天后分别测量角膜曲率、屈光度、A超,并于结束时每组取3只眼作光镜和透射电镜。结果:1.以空白+FDM组为对照,在250 ng、25 ng、2.5 ng剂量时分别能抑制80%、43%、3%近视形成,并抑制98%、77%、11%玻璃体腔延长。说明APO能抑制豚鼠FDM形成,且呈剂量依赖效应,结膜下注射是一种有效的方式。根据抑制玻璃体腔效果,APO对豚鼠FDM作用的ED50为15.8 ng。2.镜片诱导组每日结膜下注射APO 250 ng、2500 ng、25000 ng,结果屈光度、玻璃体腔长度、眼轴长度实验眼与对侧眼比较差别有统计学意义,而双眼间差值与空白+LIM组双眼间差值比较差别均无统计学意义。表明APO对豚鼠LIM形成无明显抑制作用。3.形觉剥夺组和镜片诱导组光镜下未见明显不同,也未见APO注射对视网膜毒性反应。电镜下,形觉剥夺主要引起视网膜线粒体普遍水肿,内外核层影响较小,而镜片诱导出现线粒体内的模样小体,且出现外核层细胞核核膜间隙扩大或模糊的病理改变。这些不同是否与两者间形成机理不同有关,还是只是眼轴延长的结果仍不清楚。结论:结膜下注射APO能抑制豚鼠FDM形成,但对LIM的形成无抑制作用。表明DA参与FDM和LIM机制不同。第四部分腺苷A2A受体拮抗剂SCH58261对豚鼠FDM作用的研究目的:研究腺苷A2A受体拮抗剂SCH58261对豚鼠FDM形成的作用,以及在药物作用过程中和形觉剥夺过程中视网膜腺苷含量的改变,以探讨腺苷系统对豚鼠FDM的作用。方法:将94只3周龄正常英国种花色短毛豚鼠随机分成10组,包括正常对照组和形觉剥夺组,SCH58261剂量范围从0.1μmol到100μmol,每日结膜下注射100μl连续11天。实验前和实验后检测角膜曲率、屈光度、A超,同时作光镜检查及HPLC紫外线检测法检测视网膜腺苷含量。结果:1、对形觉剥夺组实验眼结膜下注射不同剂量SCH58261,屈光度、玻璃体腔长度、眼轴长度实验眼与对侧眼比较差别有统计学意义（P＜0.05）。双眼间屈光度差值,玻璃体腔长度差值、眼轴长度差值,不同剂量SCH58261+FDM组与DMSO+FDM组比较差别有统计学意义（P＜0.05）,尤其是1μmol剂量抑制近视效果最明显,但无明显剂量依赖效应。2、FDM组和不同剂量SCH58261+FDM组的实验眼与对侧眼比较视网膜腺苷含量差别无统计学意义,而且各组间比较差别也没有统计学意义。表明形觉剥夺和注射SCH58261并未改变视网膜腺苷含量。3、光镜结果显示结膜下注射SCH58251与正常眼比较视网膜、脉络膜、巩膜均无形态学改变,表明其抑制FDM的作用为药理作用而非病理改变。结论:SCH58261能抑制豚鼠FDM形成,腺苷A2A受体可能是抑制FDM形成的作用靶点。
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