RU486凝胶剂的初步研究

论文摘要

本论文对实验室制备的RU486凝胶剂进行研究和初步评价,内容主要包括三个部分:凝胶剂的处方筛选,凝胶剂的含量测定和稳定性研究,凝胶剂在动物体内的药动学研究。研制RU486凝胶剂目的是提高药物在靶器官的有效浓度,降低药物的不良反应,保证用药安全。基于这个目的本研究根据阴道给药的特点,选择使用亲水性凝胶材料;并根据RU486的理化性质和相关制剂辅料的研究对RU486凝胶剂进行了初步处方筛选。最终确定以卡波姆HY-III 940作为凝胶基质,NaOH作为pH调节剂,无水乙醇作为润湿剂、铺展剂;甘油作为增湿剂;物质B作为稳定剂、增溶剂;对羟基苯甲酸乙酯作为防腐剂。按照选定的最终工艺条件试制了三批样品。对样品外观的考察和pH测定结果表明制备的凝胶剂符合药典的相关要求。用药的有效性和安全性取决于剂型的质量及稳定。本研究建立了稳定可靠的高效液相色谱法对凝胶剂样品进行含量测定。方法学研究结果显示,在2--500ng·ml-1浓度范围内,药物质量浓度C与峰面积比值A（A=As/Ai）的线性关系良好（A=0.0042C+0.0546,R2=0.999）,高中低三个浓度回收率分别为87.05%,101.51%,90.39%,日间日内变异控制在12.69%以内,表示此方法可行。在此基础上,稳定性研究按照药典要求进行了影响因素实验、常规加速实验和长期留样实验。通过对三批样品的初步稳定性考察实验,结果显示RU486凝胶剂对光照条件较为敏感,室内室温保存18个月凝胶剂含量测定结果为78.21%。凝胶剂动力学实验可以考察药物制剂在体内的动态过程。动物实验部分选用了大鼠和家兔分别进行。家兔实验以RU486混悬剂作为参比制剂,比较两种剂型血药浓度相关药动学参数和相对生物利用度。大鼠实验只给予RU486凝胶剂,比较外周血和靶器官（子宫、卵巢）中药物分布情况,对制剂的靶向性进行研究。应用HPLC内标法检测动物血浆和组织内的的药物浓度,分别对每种生物样品进行方法学确证。根据测得浓度使用3P97软件计算药代动力学参数。研究结果显示,家兔给予RU486凝胶剂和混悬剂后测得凝胶剂的相对生物利用度为89.31%。大鼠阴道给予RU486凝胶剂后药物在子宫和卵巢的靶向率（DTE）分别为3.570和12.99。结果证明了该凝胶可以达到降低外周血药浓度,提高局部药物浓度的目的。通过制剂处方筛选和制备工艺的考察研究表明:用于本研究的制备工艺简便、合理、经济可行;稳定性考察研究显示本实验试制的RU486凝胶剂质量较稳定;动物体内动力学研究证明了RU486凝胶剂在动物体内的生物效应基本实现了制剂改造的研究目的。为进一步的开发研究一类新的抗早孕、避孕的阴道用药奠定了基础。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 第一部分 凝胶剂的处方筛选
• 1 仪器与试剂
• 2 凝胶剂处方筛选
• 3 确定 RU486 凝胶的规格
• 4 结论
• 第二部分 凝胶剂的含量测定和稳定性研究
• 1 仪器与试剂
• 2 含量测定方法学建立
• 3 样品含量测定
• 4 稳定性研究
• 5 结论
• 第三部分 凝胶剂在动物体内的药动学特征研究
• 1 仪器与试剂
• 2 兔血浆中药物测定方法的建立
• 3 生物利用度实验
• 4 靶向性研究实验
• 5 结论
• 全文讨论
• 参考文献
• 综述
• 参考文献
• 致谢
• 附录1 攻读学位期间发表论文目录