超支化聚醚的改性、载药及其性能的研究

论文摘要

最近几十年内,超支化聚合物作为一类具有特殊分子结构及性质的聚合物材料,已经引起了广大研究者的广泛兴趣。早期研究的重点是采用各种合成方法制备各种类型的超支化聚合物,并表征其高度支化的分子结构及由此所引发的特异性能。缩聚反应、乙烯基自缩合反应（SCVP）、开环聚合（ROMBP）等聚合方法都可以用来合成超支化聚合物。在成功合成的基础上,超支化聚合物在各个领域的应用也得到了较快的发展。超支化聚合物的一个很大的结构特点就是在其分子结构中含有大量的活性端基,通过对这些端基进行改性,超支化聚合物的许多性能,例如:玻璃化转变温度、溶解性、熔融粘度和表面性质等,都有很大的改变,从而使其具有一些特殊的应用性能。当前,超支化聚合物已经初步的用在涂料树脂、添加剂、催化剂、流变改性剂等方面,但其在许多领域的应用仍然涉及较少。超支化聚合物用作药物载体材料的应用研究是一个全新而有意义的课题。在本论文中,选择了具有低毒性和良好生物相容性的超支化聚醚（HP）作为药物传输体系,研究了其负载及释放药物的应用性能。所采用的模型药物是三种具有不同性质,并对能够很好抑制冠状动脉成形术后的再狭窄的药物:疏水性的普罗布考（PRO）、亲水性的阿司匹林（ASP）和气体药物一氧化氮（NO）。此外,我们也初步考察了这类超支化聚醚及其改性产物的降解性能,为它们的进一步应用提供一定的理论基础。主要内容和结果包括如下五部分:1.采用阳离子开环聚合的方法合成了含有疏水性超支化聚醚（HP）部分和亲水性聚乙二醇（PEO）部分的两亲性超支化聚醚（HP-g-PEO）。通过改变聚合反应的温度,制备了系列具有不同支化度（DB）的HP-g-PEO。采用IR, 13CNMR和GPC等方法对其的分子结构进行了表征。HP-g-PEO能够在水溶液中自组装成纳米粒子,纳米粒子的形貌及尺寸用透射电子显微镜（TEM）和动态光散射（DLS）来测定。以PRO为模型药物,载药纳米粒子呈均匀的球形和较窄的粒径分布,平均粒径小于100nm。对PRO的最大载药量（LE）及包封率（IE）分别为35%和89%。PRO从载药纳米粒子中持续释放达600h以上。HP-g-PEO的DB值是影响PRO负载及释放性能的重要因素。随着DB值的增加,纳米粒子的粒径减小、粒度分布变窄、药物的释放速率减慢,对PRO的载药量减小。HP-g-PEO的初始溶液浓度对纳米粒子的粒径和粒度分布、载药量和包封率、药物的释放速率等都影响较小。采用亲水性的ASP作为模型药物,考察了药物的负载及释放性能。TEM的结果显示,负载ASP纳米粒子的粒径为75130nm,由DLS所测定的结果说明载药纳米粒子具有较窄的粒度分布。对ASP的最大包封率为25%左右。载药纳米粒子的粒径及粒度分布随着DB值的增加而减小,随着浓度的增加而增大。ASP从纳米粒子中释放时,能够持续释放70h左右,DB值和初始溶液浓度对释放速率的影响较大。2.通过端基改性的方法在疏水性HP的分子链上共价的接上亲水性的链段mPEG得到两亲性的超支化聚醚（HP-mPEG）。并制备了系列具有不同亲水性链段PEG长度及含有不同亲水性/疏水性链段比例的HP-mPEG。采用IR、1H-NMR和13C NMR等手段对HP-mPEG的分子结构进行了表征。并用DLS和AFM对HP-mPEG在水溶液中自组装纳米粒子的尺寸及形貌进行了测定。考察了纳米粒子对PRO和ASP的负载及释放性能。对于PRO而言,载药纳米粒子呈现较窄的单分散性,平均粒径小于200nm。最大载药量和包封率分别为18%和90%,药物能够从载药纳米粒子中持续释放450h以上。HP-mPEG的分子结构在很大程度上影响PRO的负载及释放性能。当mPEG的链长和端基改性度增加时,载药纳米粒子的粒径及粒度分布、包封率都增加,而载药量有所减少,但幅度较小。对于ASP来说,载药纳米粒子呈均匀的球形,具有较窄的粒度分布,最大包封率达到40%左右,在体外释放超过100h。随着mPEG链长和端基改性度的增加,负载ASP纳米粒子的平均粒径、粒度分布和包封率增加,但载药量和药物的释放速率却减小。HP-mPEG对ASP有优良的负载及控释性能。3.合成了基于超支化聚醚的亲核NO供体HP-g-DACA/N2O2。HP-g-DACA/N2O2的制备主要分两步进行,首先是含有仲胺基团的N-（2-氨基乙基）-3-氨基丙基三甲氧基硅烷（DACA）与HP的端羟基发生反应,得到前驱体HP-g-DACA;然后HP-g-DACA在一定的压力下与NO反应后转化成可释放NO的亲核NO供体HP-g-DACA/N2O2。以乙基纤维素（EC）和壳聚糖（CS）为聚合物基质,将HP-g-DACA/N2O2掺杂在其中,制备了EC膜和EC/CS混合膜,考察了NO的释放性能。所制备的HP-g-DACA/N2O2在磷酸盐缓冲溶液中,37℃下的半衰期超过了11min。释放介质的pH值和温度是HP-g-DACA/N2O2解离出NO的主要驱动力。NO的释放总量与DACA在超支化分子中的含量成正比,NO的最大负载量为0.43μmol/mg。当将HP-g-DACA/N2O2掺杂在聚合物基质中时,其解离NO的速率显著降低。与单层膜相比,EC双层膜的释放速率显著减慢,释放时间延长。而且,EC双层膜的表面NO流率超过1 mol-10*cm-2*min-1达到一周以上,可释放NO达到15d。聚合物膜释放NO的性能受聚合物材料的组成、膜的类型及膜中药物的含量等因素的影响。4.采用环氧氯丙烷（ECH）和二乙烯三胺（DETA）为改性剂,将仲胺基团共价的连接到超支化聚醚的分子链中得到能够NO反应的前驱体（HP-ECH-DETA）。与NO在80psi的压力下反应后合成出新型的N-diazeniumdiolate HP-ECH-DETA/N2O2。FT-IR, 13C NMR和UV-vis光谱等方法用来测定了所得产物的分子结构。在UV-vis谱图中,-N2O2基团最大吸收波长处的吸收强度随着时间的延长而逐渐减弱,说明HP-ECH-DETA/N2O2能够在水溶液中自发的释放出NO。此外,也考察了端基改性度、强碱的加入、释放介质的pH值和温度等因素对NO负载及释放性能的影响。HP-ECH-DETA/N2O2释放NO的总量最大为0.75μmol/mg,DETA在超支化分子中的含量越大,NO的负载量越大。pH值的减小和温度的升高都会加速HP-ECH-DETA/N2O2的解离。掺杂HP-ECH-DETA/N2O2的EC膜能够释放出NO,NO的释放速率随着EC膜厚的增加而减慢,释放时间可以长达700h;而亲核NO供体的在膜中的含量越大,NO的释放速率越快。5.超支化聚合物由于其独特的分子结构和性质而成为一类新型的功能性聚合物材料。在本文中,研究了所合成的系列超支化聚醚（HP）被次氯酸钠水溶液氧化降解的性能,及其分子结构中分别含有氨酯键和酯键的端基改性产物HP-HMDI-mPEG和HP-SA-mPEG的水解性能。DSC的结果定性的表明,HP能够被NaClO水溶液氧化降解。考察了HP的DB值,NaClO水溶液的浓度和降解时间对其氧化降解性能的影响。当DB值为某一定值时,氧化降解的速率最大。在相同的降解时间内,除了初始的突降外,HP的分子量随着NaClO水溶液浓度的增大而呈线性降低。随着降解时间的延长,HP的氧化降解呈现先快后慢再快的降解规律,与线性分子的降解区别较大。HP-HMDI-mPEG比HP-SA-mPEG的水解较慢,并且两者的水解趋势也呈现与HP氧化降解类似的规律,具有超支化分子的特点。而且超支化分子结构中可降解的活性基团的类型可用来调节其的降解性能。

论文目录

摘要

ABSTRACT

第一章前言

1.1 超支化聚合物的结构及性质

1.1.1 结构特点

1.1.2 性质

1.2 超支化聚合物的合成

1.2.1 逐步聚合反应

1.2.2 乙烯基自缩合反应（SCVP）

1.2.3 多支化开环聚合（MBROP）

1.3 超支化聚合物的应用

1.4 聚合物在药物载体中的应用

1.4.1 天然高分子

1.4.2 合成聚合物

1.5 聚合物纳米胶束药物载体

1.5.1 聚合物胶束的制备

1.5.2 聚合物胶束用作药物载体

1.6 本文的研究意义和内容

1.6.1 研究目的和意义

1.6.2 研究的主要内容

参考文献

第二章不同支化度超支化聚醚（HP-g-PEO）的制备及其载药性能的研究

2.1 引言

2.2 试验部分

2.2.1 化学试剂

2.2.2 单体3-乙基-杂氧丁环甲醇（EOX）的制备

2.2.3 两亲性超支化聚醚（HP-g-PEO）的制备

2.2.4 聚合物材料的结构表征

2.2.5 自组装纳米粒子的制备

2.2.6 纳米粒子的表征

2.2.7 载药纳米粒子载药量（LE）和包封率（IE）的测定

2.2.8 载药纳米粒子体外药物释放测定

2.3 结果与讨论

2.3.1 两亲性超支化聚醚（HP-g-PEO）的合成

2.3.2 对疏水性药物普罗布考（PRO）的负载及释放性能

2.3.3 对亲水性药物阿司匹林（ASP）的负载及释放性能

2.4 本章小结

参考文献

第三章 PEG 改性超支化聚醚（HP-mPEG）的制备及用作药物载体的性能研究

3.1 引言

3.2 实验部分

3.2.1 实验原料

3.2.2 疏水性超支化聚醚（HP）的合成

3.2.3 含有异氰酸根活性基团预聚体（mPEG-NCO）的合成

3.2.4 两亲性超支化聚醚（HP-mPEG）的制备

3.2.5 结构表征

3.2.6 自组装纳米粒子的制备

3.2.7 纳米粒子的表征

3.2.8 载药量（LE）和包封率（IE）的测定

3.2.9 体外药物释放测定

3.3 结果与讨论

3.3.1 mPEG 改性超支化聚醚（HP-m PEG）的合成

3.3.2 对PRO 的负载及释放性能

3.3.3 对ASP 的负载及释放性能

3.4 本章小结

参考文献

第四章基于超支化聚醚的新型亲核NO 供体N-diazeniumdiolate 的制备及性质

4.1 引言

4.2 实验部分

4.2.1 原料及仪器

4.2.2 超支化聚醚（HP）的合成

4.2.3 DACA 改性HP 的制备（HP-g-DACA）

2O₂）'>4.2.4 新型超支化聚醚型N-diazeniumdiolate 的制备（HP-g-DACA/N₂O₂）

4.2.5 产物结构表征方法

2O₂'>4.2.6 紫外光谱（UV）表征HP-g-DACA/N₂O₂

2O₂ 的NO 释放测定'>4.2.7 HP-g-DACA/N₂O₂ 的NO 释放测定

2O₂ 聚合物膜的制备'>4.2.8 掺杂HP-g-DACA/N₂O₂聚合物膜的制备

4.2.9 膜的NO 释放测定

4.3 结果与讨论

4.3.1 超支化聚醚氨基改性产物（HP-g-DACA）的合成

2O₂ 的合成与表征'>4.3.2 亲核NO 供体HP-g-DACA/N₂O₂的合成与表征

2O₂ 的NO 释放性能'>4.3.3 HP-g-DACA/N₂O₂ 的NO 释放性能

4.3.4 聚合物膜的NO 释放性能

4.4 本章小结

参考文献

第五章二乙烯三胺（DETA）改性超支化聚醚的NO 负载及释放性能的研究

5.1 引言

5.2 实验部分

5.2.1 原料及仪器

5.2.2 超支化聚醚（HP）的合成

5.2.3 DETA 改性超支化聚醚（HP-ECH-DETA）的制备

2O₂ 的合成'>5.2.4 亲核NO 供体HP-ECH-DETA/N₂O₂的合成

5.2.5 产物的表征

2O₂ 的紫外吸收测定'>5.2.6 HP-ECH-DETA/N₂O₂的紫外吸收测定

2O₂ 的NO 释放测定'>5.2.7 HP-ECH-DETA/N₂O₂ 的NO 释放测定

2O₂ 聚合物膜的制备'>5.2.8 掺杂HP-ECH-DETA/N₂O₂聚合物膜的制备

5.2.9 膜的NO 释放测定

5.3 结果与讨论

5.3.1 DETA 改性超支化聚醚（HP-ECH-DETA）的制备

2O₂ 的合成与表征'>5.3.2 亲核NO 供体HP-ECH-DETA/N₂O₂的合成与表征

2O₂ 的NO 负载及释放性能'>5.3.3 HP-ECH-DETA/N₂O₂ 的NO 负载及释放性能

5.3.4 可释放NO 聚合物膜的制备及性能

5.4 本章小结

参考文献

第六章超支化聚醚的氧化降解性能及其改性产物的水解性能

6.1 前言

6.2 实验部分

6.2.1 实验试剂和仪器

6.2.2 超支化聚醚（HP）的制备

6.2.3 超支化聚醚改性产物的制备

6.2.4 产物的表征

6.2.5 次氯酸钠（NaClO）水溶液的配制

6.2.7 超支化聚醚（HP）在NaClO 水溶液中的降解

6.2.8 超支化聚醚改性产物的水解

6.2.9 差示扫描量热分析（DSC）

6.2.10 粘度法测定分子量

6.2.11 GPC 测定分子量

6.3 结果及讨论

6.3.1 超支化聚醚的氧化降解性能

6.3.2 改性超支化聚醚的水解性能

6.4 本章小结

参考文献

第七章全文总结

致谢

附录：攻读博士学位期间发表的学术论文及专利

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