减肥药利莫那班的结构改造

论文摘要

肥胖是全世界最大的成年人慢性疾病,其发病类和流行率在逐年上升,由它引起的高脂血症、动脉粥样硬化、冠心病、糖尿病等一系列代谢综合症直接威胁着患者的生命健康,因此寻找一种能针对各种潜在病因、改善多种心脏代谢性危险因素的减肥药显得十分迫切。利莫那班是首个开发用于肥胖治疗的大麻素受体拮抗剂,对大麻素1型受体有较好的选择性和亲和力,它除具有显著的降低体质量、减小腰围的作用外,还可降低血清甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白,改善血脂和胰岛素抵抗以及多种代谢综合症。鉴于利莫那班具有以上多种药理作用,我们根据现有文献报道的构效关系,设计合成了23个1,5-二芳基吡唑类利莫那班衍生物,其中17个是未见报道的新化合物,其结构经过核磁共振氢谱、碳谱以及质谱确认。以利莫那班为阳性对照品,对其中合成的15个化合物进行了体外药理活性筛选,结果显示4个化合物体外活性较好,对大麻素1型受体抑制作用的浓度与利莫那班在同一个数量级范围内。根据筛选结果,分析了这些化合物的构效关系,为下一步更好地研究提供依据。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第1章 前言
• 1.1 肥胖的起因,分类及其危害
• 1.2 国内外肥胖现状
• 1.3 大麻素与肥胖的关系
• 1.3.1 大麻素受体类型
• 1.3.2 大麻素配体类型
• 1.4 肥胖的治疗
• 1.4.1 去甲肾上腺素（NE）和5-羟色胺（5-HT）重摄取抑制剂—西布曲明
• 1.4.2 胃肠道脂肪酶抑制剂—奥利司他
• 1.4.3 大麻素受体抑制剂—利莫那班
• 第2章 实验设计
• 2.1 CB1受体拮抗剂的结构改造现状
• 2.1.1 吡唑类CB1受体拮抗剂的改造及其构效关系10错误!未定义书签。
• 2.1.2 其它CB1受体拮抗剂
• 2.2 目标化合物的设计
• 2.3 目标化合物的合成方法
• 第3章 实验部分
• 3.1 材料和仪器
• 3.2 合成方法
• 3.2.1 利莫那班羧酸的制备
• 3.2.2 吡唑环C3位酰胺取代基的结构改造
• 3.2.3 吡唑环N1位芳基取代基的结构改造
• 3.2.4 吡唑环C5位芳基取代基的结构改造
• 第4章 体外药理活性筛选
• 4.1 实验原理
• 4.2 实验步骤
• 4.3 筛选结果
• 第5章 结果与讨论
• 5.1 实验
• 5.1.1 4-（1-哌啶基）-1-丁胺的合成
• 5.1.2 1-甲基-（4-哌啶基）-1-丁胺的合成
• 5.1.3 2-甲基-4-氯苯丙酮的合成
• 5.2 体外筛选
• 第6章 结论
• 致谢
• 参考文献
• 攻读学位期间的研究成果