论文摘要
背景:糖皮质激素类药物是目前治疗炎症性疾病的一线药物,但由于其存在多种严重的副作用,临床用药安全性成为人们普遍关注并期待解决的问题。针对炎症性肠病治疗,现已开发出布地奈德肠溶缓释制剂,二丙酸倍他米松通过透皮给药被广泛应用于皮肤类炎症疾病的治疗。这类药物制剂的药动学研究具有生物样品血药浓度低,样品测试易受内源性物质干扰的特点,药动学研究难度较大。目的:建立专属、灵敏的液相色谱串联质谱法（LC-MS/MS）,考察pH依赖型布地奈德肠溶缓释微丸和复方他扎罗汀倍他米松乳膏剂动物体内药动学,为这两种糖皮质激素类药物新剂型的开发提供依据。方法:首先采用转篮法对受试制剂和参比制剂（Entocort EC）的体外溶出度进行比较;采用比格犬单次及多次给药评价布地奈德肠溶缓释微丸的药动学特征。采用双周期交叉实验,六只比格犬分别口服布地奈德肠溶缓释微丸胶囊受试制剂和已上市Entocort EC,与给药第一天及给药后第五天采血,多次给药后于第三天和第四天给药前采血。采用家兔单次及多次给药评价复方他扎罗汀倍他米松乳膏的药动学特征。家兔分为8个给药组（每组6只）,分别给予0.5 g,1.0 g和2.0 g复方他扎罗汀倍他米松乳膏0.05%,对照组分别给予2.0 g二丙酸倍他米松乳膏0.05%和他扎罗汀乳膏0.05%,于给药前（0h）和给药后采血,并于实验结束后分离皮片。多次给药组分别连续给予复方他扎罗汀倍他米松乳膏、二丙酸倍他米松乳膏和他扎罗汀乳膏5天,于每次给药前和给药后第5天采血,实验过程中观察皮肤刺激反应并根据标准评分,于实验结束后分离皮片。采用本研究建立的LC-MS/MS法测定生物样品中布地奈德、倍他米松和他扎罗汀酸的浓度。结果:建立了灵敏、专属的LC-MS/MS方法,应用于布地奈德肠溶缓释微丸胶囊犬体内药动学研究和复方他扎罗汀倍他米松乳膏剂的家兔药动学研究,方法的定量下限分别为25.0pg/mL（布地奈德）、15.0 pg/mL（倍他米松）和0.150 ng/mL（他扎罗汀酸）。布地奈德受试和参比制剂的体外释放曲线f2相似因子为90.1。比格犬药动学结果显示:犬口服布地奈德肠溶缓释胶囊受试制剂（含9 mg布地奈德）后,Tmax为3.8±3.2 h,Cmax为1056±659 pg/mL,多次给药后AUC0-t较同等剂量单次给药提高约3倍。此外,服用受试及参比制剂后的犬血药浓度个体差异均较大。家兔药动学结果显示,家兔经皮给予三个剂量0.05%复方他扎罗汀倍他米松乳膏后,t1/2分别为30.0～36.8 h（倍他米松）,12.5～17.4 h（他扎罗汀）;倍他米松的Cmax和AUC0-∞的增加和剂量增加呈线性关系,而他扎罗汀酸的Cmax和AUC0-∞的增加和剂量增加不呈线性关系。Cmax范围是167～910 pg/mL（倍他米松）和8.96～28.0ng/mL（他扎罗汀酸）。多次给药后Cmax和AUC0-∞均有所提高。复方他扎罗汀倍他米松乳膏给药组的倍他米松AUC0-t为17.8±10.3 ng·h/mL低于二丙酸倍他米松乳膏给药组(AUC0-t33.4±12.6 ng·h/mL)。统计学结果显示经皮分别给予单方和复方制剂后,家兔皮片中倍他米松和他扎罗汀酸的浓度均没有显著差异（P＞0.05）。复方制剂对家兔刺激性得分值为0,低于他扎罗汀乳膏和二丙酸倍他米松乳膏。结论:布地奈德受试和参比制剂有良好的体外释放相似性;比格犬口服受试制剂后,血药浓度达峰时间较文献报道的布地奈德溶液给药延后,表明该制剂具有一定的缓释性,但受试制剂和参比制剂的药动学结果个体差异均较大。由于受试及参比制剂均是通过胃肠道pH值差异发挥结肠缓释作用,属于pH时滞型制剂,犬胃肠道的pH值存在个体差异并且易受动物生理活动和胃肠道自动力等因素的影响,因此利用pH差异设计的释药系统可能出现药物不能达到病灶或药物无法释放的情况,从而影响药效的发挥。家兔透皮给予复方他扎罗汀倍他米松乳膏剂后,皮片中可以达到与单方制剂相当的浓度,体循环中的倍他米松量减少并且对皮肤无刺激性,表明复方制剂可以发挥皮肤局部疗效并且安全性良好。
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