论文摘要
目的:癫痫是一种常见的脑部系统疾病,全球有5000万癫痫患者,其中75%的患者使用抗癫痫药物可以满意的控制发作,AEDS主要通过电压依赖性离子通道、增强GABA介导的抑制功能、抑制兴奋性氨基酸三种机制发挥作用。托吡酯是一种新型、广谱抗癫痫药,有六种以上作用机制,它的神经保护作用受到越来越多的认可,但是近年来备受关注的是托吡酯对认知的影响。认知是指精确处理信息,并作出适当反应和行为的能力,受到中枢神经系统的调节,而中枢神经系统的功能依赖于正常的脑发育,神经发生和神经营养因子与神经系统的发育密切相关。本课题着眼于现状,在细胞及分子水平探讨托吡酯对发育期大脑认知影响机制的研究。方法:生后1天的大鼠,按实验检测指标分为3组:Ⅰ组:神经发生组;Ⅱ组:苔藓纤维发芽组（MFS组）;Ⅲ组:BDNF、NT3mRNA组;Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组各按给予AEDS干预的时间不同以给予AEDS后7天（P7）、14天（P14）、21天（P21）各分为三组,每组再分为5组:A组:TPM低剂量组;B组:TPM高剂量组;C组:丙戊酸钠干预组;D组:模型对照组。E组:正常对照组。以上共分为45组,每组5只大鼠。按3-8mg/kg体重皮下注射KA,此剂量足以诱发动物产生癫痫持续状态和自发性反复惊厥（Spontaneous recurrent seizure,SRS）,正常对照组只皮下注射相同剂量的生理盐水（NS）。自生后1周起,A、B、C、D组（共24组）分给予TPM40mg/kg、TPM80mg/kg、丙戊酸钠50mg/kg、蒸馏水50mg/kg。每天灌胃1次。至每个研究时间点结束。采用5-溴脱氧尿苷（Brdu）标记新生细胞,用免疫组化及Timm’s染色的方法显示不同剂量的AEDS对神经发生及苔藓纤维发芽的影响;采用RT-PCR技术检测不同剂量抗癫痫药对不同脑区BDNF及NT3mRNA表达的影响。结果:托吡酯和丙戊酸均能有效抑制海藻氨酸致痫幼鼠的惊厥发作。（1）关于神经发生:模型对照组用药后神经发生减少,TMP高剂量、低剂量组与VPA组神经发生减少较模型对照组轻;（2）关于苔藓纤维发芽:模型对照组海马CA区、颗粒细胞上层苔藓纤维发芽增加,VPA干预组及TMP组均无明显苔藓纤维发芽,与正常对照组无明显差异;（3）关于BDNF、NT-3:模型对照组BDNF、NT-3合成减少,TMP高剂量组引起BDNF、NT-3合成减少与模型对照组之间无明显差异,而TMP低剂量组与VPA干预组引起BDNF、NT-3合成减少较模型对照组明显,与TMP高剂量组之间存在明显差异。结论:1、不同药物对伴有痫性发作的发育期脑的神经功能影响是不同的;2、托吡酯对伴痫性发作的发育期脑非但没有毒性,还有预防新生啮齿类动物大脑损伤的作用;3、托吡酯在儿童癫痫的治疗中是安全的。
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