论文摘要
盐酸倍他司汀为临床上治疗美尼尔氏综合症（眩晕症的一种）的最常用药物之一。目前,在我国上市的盐酸倍他司汀制剂仅有注射剂和普通片剂,注射剂给药不方便,而普通片剂的血药浓度峰谷波动大、日服药次数多,导致副作用大、患者顺应性低。渗透泵制剂由于具有释药曲线零级特征显著、控释时间长等特点,能够显著降低体内血药浓度的波动并减少日服药次数,因此能够显著降低药物的副作用,增加患者的顺应性。基于以上原因,本文选择盐酸倍他司汀为模型药物,制备了盐酸倍他司汀渗透泵片,旨在改善盐酸倍他司汀制剂的安全性及患者顺应性。首先,本文对盐酸倍他司汀的理化性质进行了文献检索及实际测定,在此基础上建立了盐酸倍他司汀渗透泵片的体外释放度及含量测定检查方法。盐酸倍他司汀原料药本身有极强的吸湿性,对处方设计和生产工艺路线设计是一个极大的挑战,因此,本文对盐酸倍他司汀的吸湿性进行了重点考察,对盐酸倍他司汀原料药及其与各种辅料的混合物的吸湿速率进行了测定。吸湿速率测定结果表明,微粉硅胶与盐酸倍他司汀的混合物具有最佳的抗吸湿效果,根据此结果,综合考虑片芯渗透压以及制备过程中原辅料的可压性、流动性等性质,最终拟定了由盐酸倍他司汀、微粉硅胶、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、聚维酮等组成的片芯处方。另根据文献报道,采用醋酸纤维素的丙酮溶液作为薄膜包衣材料。鉴于盐酸倍他司汀的强吸湿性,本文放弃了传统的湿法制粒的工艺路线,而采用粉末直接压片的方法制备盐酸倍他司汀渗透泵片的片芯,并对粉末直接压片处方物料混合物的休止角进行了测定。通过单因素研究的方法,从片芯处方、衣膜处方和其他影响因素三大方面对影响盐酸倍他司汀渗透泵片释药行为的因素进行了考察;应用相似因子法（f2）对不同处方下的释药曲线进行了比较,在此基础上得到了控释12个小时的最优处方,并对最优处方下制剂的稳定性进行了考察。采用高效液相色谱法,以市售的盐酸倍他司汀普通片剂为参比制剂,以自制的盐酸倍他司汀渗透泵片为受试制剂,对两种制剂进行了beagle犬体内药物动力学研究。实验中,采用双交叉设计,对6只健康beagle犬体进行了单剂量口服给药试验并采集血样。参照文献报道,对血浆中的盐酸倍他司汀代谢物2-吡啶乙酸浓度进行了实际测定,并以DAS 2.0软件对两种制剂的体内药动学参数进行了计算,结果表明:盐酸倍他司汀渗透泵片和盐酸倍他司汀普通片的血药浓度曲线下面积AUC0～∞分别为1516.91±323.03（ng·h/ml）和1617.74±360.81（ng·h/ml）,渗透泵片相对于普通片的生物利用度为94.25±6.91%;最大血药浓度Cmax分别为128.73±26.06（ng/ml）和300.83±58.91（ng/ml）,达峰时间Tmax分别为5.67±0.52h和1.33±0.26h。同时,本文还对盐酸倍他司汀渗透泵片的体内外相关性进行了评价,结果表明其体内外相关性良好（r=0.9961）。