miRNA靶标预测的系统生物学方法研究

论文摘要

miRNA靶基因的鉴定对miRNA工作机制的理解至关重要,但由于缺乏有力的实验手段和高准确度的预测算法,靶基因的鉴定已经成为miRNA研究的瓶颈问题。为此,本文提出了基于系统生物学的靶基因预测算法,旨在利用系统生物学思想,融合序列信息、基因表达信息、蛋白质间作用信息以及其它生物学先验知识,为解决miRNA靶标预测这一问题进行一定尝试。首先,本文对现有miRNA靶基因预测算法作了全面而深入的研究。通过剖析各算法的实现机制及评估部分算法的性能,总结现阶段靶基因预测算法存在的问题,并指明后续研究的努力方向。其次,针对基于序列的靶基因预测,本文提出了基于两级SVM结构的算法SVMicrO,并利用从最新发表的文献中收集的大量了阳性及阴性样本数据集对模型进行了训练和评估。本文分别定义了113及30个特征以构建Site-SVM和UTR-SVM;采用mRMR和SFS方法对特征进行了选取;引入了样本权重以及类别权重解决样本数据间的不平衡问题。基于高置信度靶标鉴定实验的结果,本文将SVMicrO与其它常用的算法进行了全面系统的比较,体现了SVMicrO相对较优的性能及较强的泛化能力。再次,考虑到miRNA具有降解mRNA的功能,本文对miRNA过表达实验的表达谱数据进行了研究,并结合SVMicrO的预测结果,建立了基于序列和微阵列数据的贝叶斯推论模型。其中,本文通过逻辑回归逼近将SVMicrO的预测结果映射到概率空间;采用混合高斯模型对miRNA过表达实验的表达谱数据进行建模,并用VBEM完成对该模型的参数估计。评估结果说明,通过序列信息和微阵列数据的融合,能够获得比使用单一信息更佳的性能。最后,针对miRNA的第一功能为翻译抑制的事实,本文从miRNA对蛋白质合成的影响以及蛋白质间调控作用角度入手,建立基于“作用通路→转录因子→调控基因集”因果模型的靶基因预测算法SysMicrO,为靶基因预测算法开辟了一条新的思路。本文首先建立了转录因子调控基因集以及转录因子上游基因网络数据库;其次利用GSEA分析miRNA过表达实验中有明显富集度变化的转录因子;最终追溯这些转录因子上游的基因并与SVMicrO预测结果进行交迭,给出预测结果。评估结果表明,SysMicrO不仅可以有效地对SVMicrO的预测结果进行筛选从而提高特异度,还可以给预测结果提供相关注释信息和生物学解释,为后续的分析和鉴定提供合理的建议。

论文目录

• 致谢
• 摘要
• Abstract
• 1 绪论
• 1.1 研究背景
• 1.1.1 miRNA 研究的兴起
• 1.1.2 生物信息学与系统生物学
• 1.1.3 miRNA 及其生物学原理
• 1.1.4 靶基因检测的生物学方法
• 1.2 研究意义
• 1.3 研究思路及内容
• 1.4 本文结构安排
• 2 靶基因预测算法现状分析
• 2.1 miRNA 靶标的统计特征
• 2.2 规则驱动型靶基因预测算法
• 2.2.1 TargetScan/TargetScans
• 2.2.2 miRanda
• 2.2.3 PITA
• 2.2.4 DIANA-microT
• 2.2.5 RNAhybrid
• 2.2.6 MicroInspector
• 2.2.7 MovingTargets
• 2.2.8 Nucleus
• 2.3 数据驱动型靶基因预测算法
• 2.3.1 PicTar
• 2.3.2 miTarget
• 2.3.3 mirTarget
• 2.3.4 RNA22
• 2.3.5 TargetBoost
• 2.3.6 GenMiR
• 2.4 现有靶基因预测算法的性能评估与小结
• 2.5 本章小结
• 3 基于序列分析的靶基因预测算法研究
• 3.1 机器学习与支持向量机
• 3.2 SVMicrO 算法整体设计
• 3.2.1 基于序列的靶基因预测算法的数学描述
• 3.2.2 SVMicrO 整体结构
• 3.3 训练数据集的建立及种子匹配规则的设计
• 3.3.1 建立训练数据集
• 3.3.2 设计种子匹配规则
• 3.4 Site-SVM 的设计、优化与评估
• 3.4.1 Site-SVM 的特征定义
• 3.4.2 数据不平衡问题的处理
• 3.4.3 Site-SVM 的训练与评估
• 3.5 UTR-SVM 的设计、优化与评估
• 3.5.1 UTR-SVM 的特征定义
• 3.5.2 UTR-SVM 的训练与性能评估
• 3.6 SVMicrO 的整体评估
• 3.7 本章小结
• 4 基于序列及基因表达水平的靶基因预测算法研究
• 4.1 微阵列技术
• 4.2 算法结构设计
• 4.2.1 贝叶斯推论
• 4.2.2 混合高斯模型
• 4.2.3 数学定义及算法结构设计
• 4.3 序列预测结果的概率空间映射
• 4.4 miRNA 过量表达实验表达谱的混合高斯模型的研究
• 4.4.1 基于VBEM 的混合高斯模型参数估计
• 4.4.2 数据分析及模型初始参数的设定
• 4.4.3 结果及修正
• 4.5 性能评估及比较
• 4.6 本章小结
• 5 结合作用通路的靶基因预测算法研究
• 5.1 转录因子与信号通路
• 5.2 SysMicrO 的结构设计
• 5.2.1 基因集合富集度分析
• 5.2.2 SysMicrO 的基础假设及整体结构
• 5.3 数据建立
• 5.3.1 转录因子调控基因集的建立
• 5.3.2 转录因子上游基因集的建立
• 5.3.3 数据小结
• 5.4 基于表达水平及作用通路的推断算法及评估
• 5.5 小结
• 6 结论与展望
• 6.1 主要工作
• 6.2 本文创新点
• 6.3 工作展望
• 参考文献
• 作者简历
• 学位论文数据集