GCLE的合成工艺研究

论文摘要

随着发酵技术的发展,已大幅度降低了青霉素的生产成本,根据青霉素与头孢菌素分子结构的相似性,近些年来将青霉素化学转化为更具特点的头孢菌素类抗生素以及非典型β-内酰胺类抗生素已成为人们普遍关注的研究课题。GCLE（7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对硝基苄酯）是继7-氨基头孢烷酸（7-ACA）和7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸（7-ADCA）之后合成头孢菌素药物又一新的重要中间体,以GCLE为原料可方便地制得各类头孢菌素衍生物。随着3位进行修饰的β-内酰胺酶类抗生素产品需求量的不断增加,以及GCLE本身的工艺技术水平不断提高,GCLE也将会有更广阔的市场。本文介绍GCLE的用途、研究现状、合成工艺及应用前景;重点研究以青霉素为原料通过氧化、酯化、扩环、还原,卤化等步骤合成GCLE的工艺。本研究采用的合成路线为:以青霉素G钾盐为原料,选用工业过氧化氢制备的过氧乙酸（22.3%）稀释至8.5%为氧化剂,氧化得青霉素亚砜;采用对硝基溴苄为酯化试剂,制备青霉素亚砜酯;以NCP（N-氯代邻苯二甲酰亚胺）为开环试剂,酞酰亚胺钾和4A型分子筛为酸清除剂,顺利开环;再经无水SnCl4催化闭环得3-环外亚甲基头孢亚砜酯,最终产率在60%以上。此合成路线可提高产率,具有反应条件温和,操作简便安全,更接近工业化生产要求等特点,各步反应产物经过红外光谱、核磁共振、物理分析等方法证实与目标产物一致。同时尝试了其他合成方法,用Morin转换来获得扩环产物,发现重现性差,不利于工业化生产。并尝试对扩环产物进行还原,以甲苯为溶剂,PCl3为氯化试剂,三乙胺为有机碱,改变有机碱和溶剂,低温反应以制备3-环外亚甲基头孢烷酸酯,但结果不理想有待于进行进一步的探索。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第1章 绪论
• 1.1 前言
• 1.2 头孢菌素类抗生素及其研究进展
• 1.2.1 头孢菌素类抗生素
• 1.2.2 头孢菌素的作用机制
• 1.2.3 头孢菌素类抗生素的研究进展
• 1.2.4 C3-位功能化
• 1.3 GCLE的研究进展
• 1.3.1 国内外研究现状
• 1.3.2 GCLE的制备方法
• 1.4 GCLE研究的目的及意义
• 1.4.1 应用前景
• 1.4.2 研究的意义
• 第2章 实验设计
• 2.1 主要实验试剂
• 2.2 实验设备及主要检测仪器
• 2.3 青霉素亚砜的合成
• 2.4 青霉素亚砜酯的合成
• 2.5 3-环外亚甲基头孢亚砜酯的合成
• 2.6 3-环外亚甲基头孢烷酸酯的合成
• 第3章 实验与结果讨论
• 3.1 过氧乙酸的制备
• 3.1.1 实验方法
• 3.1.2 测定方法
• 3.1.3 结果及讨论
• 3.1.4 小结
• 3.2 青霉素亚砜酯合成路线的确定
• 3.2.1 先酯化后氧化的工艺路线
• 3.2.2 青霉素G对硝基苄酯的合成
• 3.2.3 青霉素G亚砜对硝基苄酯的合成
• 3.2.4 结果与讨论
• 3.3 青霉素亚砜合成工艺的改进
• 3.3.1 反应机理
• 3.3.2 实验过程
• 3.3.3 结果与分析讨论
• 3.3.4 产品表征
• 3.3.5 小结
• 3.4 青霉素亚砜酯的合成工艺改进
• 3.4.1 反应机理
• 3.4.2 实验过程
• 3.4.3 结果与分析讨论
• 3.4.4 产品表征
• 3.4.5 小结
• 3.5 3-环外亚甲基头孢亚砜酯的合成工艺改进
• 3.5.1 反应机理
• 3.5.2 实验过程
• 3.5.3 结果与分析讨论
• 3.5.4 产品表征
• 3.5.5 其他合成方法的试探
• 3.5.6 小结
• 3.6 3-环外亚甲基头孢烷酸酯的制备
• 3.6.1 反应机理
• 3.6.2 实验过程
• 3.6.3 结果与分析讨论
• 3.6.4 小结
• 第4章 结论与展望
• 致谢
• 参考文献
• 攻读学位期间的研究成果