手性领域的定量构效关系研究

论文摘要

手性是自然界普遍存在的一种性质，许多手性化合物的生物活性、材料性能等重要性质随着其绝对构型不同而有很大差异，这促使人们对立体化学和不对称合成展开深入、广泛的研究。而目前，针对化合物手性性质的计算，由于体系复杂与机理的不清晰，开展得尚不广泛。本文对手性研究中的几个课题进行了构效关系计算，期望能够有助于这些方向实验工作的开展。 作为现阶段制备手性化合物最直接、最经济的方法，催化的不对称合成是近几十年立体化学中最活跃、发展最快的部分。然而，由于绝大多数已报道的不对称催化反应的机理尚不清晰，使得催化剂设计、反应条件优化等工作大多仍依靠经验完成，带有较大的盲目性。本文中，我们利用拓扑指数、多元线性回归、人工神经网络等技术对不对称催化反应进行了构效关系计算并得到效果良好的拟合模型。通过这些模型，可以预测新催化剂与新反应条件下的催化效果，指导手性催化剂的设计，优化反应环境，对已出提机理的部分反应，构效关系模型还能够对其进行适当的验证。我们对一系列不同类型的反应均进行了较成功的拟合，说明此类定量构效关系方法可以推广到多种不对称催化反应以辅助具体的实验工作。 旋光性是手性化合物所特有的重要物理性质之一，测量一个体系的旋光度并与标准化合物旋光度比较，可以方便地确定体系优势构象的绝对构型，估算体系的e.e.％值。针对目前各类经验、半经验、量化方法旋光度计算法精度低、适用范围窄的缺陷，本文也使用人工神经网络对化合物旋光度的定量构效关系模型的构建进行了初步的研究。 在进行手性领域构效关系研究的间隙，我们也结合实验室的工作，使用拓扑指数对喜树碱类似物的抗癌活性进行了一定的QSAR拟合，包括一直以来较少被关注的20-位羟基修饰喜树碱类似物的计算。所得药效关系模型可与已发表的使用物理化学参数或量化参数的QSAR模型及一些3D-QSAR模型互为补充。 本文最后还介绍了我们使用面向对象技术结合适当的设计模式，自主编写人工神经网络分析软件的一些情况。该软件支持多种神经网络与数据接口，具有较为灵活的架构，便于扩展与复用；界面清晰简洁，具有良好的操作性；程序编译生成本地机器码，运行速度快，适于科学计算工作，有效地辅助了我们一系列定量构效关系研究工作的进行。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 第一章 定量构效关系及其相关技术
• 第一节 定量构效关系的历史回顾
• 第二节 建立构效关系模型的基本过程
• 第三节 拓扑指数及其对化学结构的表达
• 第四节 数学模型构建的方法——多元线性回归与人工神经网络
• 第五节 定量构效关系研究的典型实例
• 第六节 小结
• 第二章 不对称催化反应的定量构效关系研究
• 第一节 引言
• 第二节 计算方法
• 第三节 结果与讨论
• 第四节 小结
• 第三章 手性化合物摩尔旋光度构效关系研究的初步探讨
• 第一节 引言
• 第二节 计算过程
• 第三节 小结
• 第四章 喜树碱类似物抗癌活性的定量构效关系研究
• 第一节 引言
• 第二节 计算方法
• 第三节 结果与讨论
• 第四节 小结
• 第五章 面向对象的人工神经网络软件编制
• 第一节 引言
• 第二节 神经网络核心类库
• 第三节 用户界面
• 第四节 小结
• 附录一 博士期间发表论文情况
• 附录二 博士期间编写的部分与研究相关的程序
• 致谢