9-硝基喜树碱的Ⅰ期临床试验

论文摘要

目的：观察和评估国家Ⅰ类抗肿瘤新药9-硝基喜树碱（9-Nitrocamptothecin，9-NC）在确诊的恶性肿瘤患者中单次和多次口服给药的安全性和耐受性，并初步观察该药的抗肿瘤作用。方法：按照GCP规范，采取先单次给药，后连续给药；先低剂量应用，后逐级递增剂量的阶梯式探索性试验方法。单药组：选取32例病理证实的恶性肿瘤患者，分成5组，分别给予国产9-硝基喜树碱1.0mg／m2、1.25mg／m2、1.5mg／m2、1.75mg／m2、2.0mg／m2；单次口服。观察患者的临床表现及主观症状，评估该药物耐受性。并且在用药后第3、7天监测患者的血、尿常规、肝肾功能及生化指标、凝血功能及心电图等。连续组：选择具有可测量病灶的13例肿瘤患者，分成3组，分别给予国产9-硝基喜树碱1.25mg／m2、1.5mg／m2、1.75mg／m2，每日一次口服，连续5天休息2天，共3周。观察连续用药组患者的临床表现及主观症状，评估该药物耐受性。并且第3、10、17、28天重复上述各项化验检查，通过影像学检查评估治疗前后肿瘤体积的变化、血清肿瘤标志物水平和生活质量的改善。随访和记录本组患者的生存期，计算生存率。结果：单次组：患者单次口服9-硝基喜树碱后，32例患者中出现不良反应有：恶心9例（28.1％），贫血7例（21.8％）、白细胞减低5例（15.6％）、血尿4例（12.5％）、腹泻2例（6.25％），转氨酶升高2例（6.25％）等。除2.0mg／m2组出现1例Ⅲ度呕吐外，其余均为Ⅰ、Ⅱ度，未见Ⅲ、Ⅳ毒性反应。连续组13例可评价的患者不良反应有：乏力3例（23.0％），白细胞减低3例（23.0％），恶心呕吐3例（23.0％），反酸2例（15.3％），腹泻1例（7.7％），转氨酶升高1例（7.7％），血尿1例（7.7％），1.75mg／m2／d组出现Ⅱ度呕吐和Ⅱ度骨髓抑制，恶心呕吐为剂量限制性毒性反应。结论：9-NCⅡ期临床试验单次和连续给药推荐剂量分别为1.75mg／m2和1.5mg／m2／d。该药安全性良好，副反应低，口服方便。目的：应用高效液相色谱法（HPLC）测定人血浆中9-硝基喜树碱的浓度，了解该药的吸收、分布、代谢、排泄的规律，推断半衰期。方法：单药组，选取18例病理证实的恶性肿瘤患者，分别入1.25mg／m2、1.5mg／m2、1.75mg／m2、每组6人，HPLC测定给药前15分、给药后30分钟、1、2、3、4、5、6、8、12、24、36小时的血浆药物浓度。连续给药组，选取12例恶性肿瘤患者分别入1.25mg／m2／d、1.5mg／m2／d、1.75mg／m3／d，每组4人，口服5天停2天，应用HPLC测定口服给药前15分、给药后30分钟、1、2、3、4、5、6、8、12、24、36、47.45、71.45、95.45、96.5、97、98、99、100、101、102、104、108、120、132、144小时的血浆药物浓度。血浆样品经液-固萃取后，分别以甲醇：磷酸盐缓冲液（0.01mol／l）（V／V48：52，PH=2.5）为流动相，使用Kromasil C18色谱柱进行分离，检测波长为uv370nm。结果：单次给药3个剂量组平均达峰时间3.63小时，平均终末半衰期约为11.06小时，单次给药组及连续给药组Cmax和AUC随给药剂量提高呈线性增加。结论：高效液相色谱法是人血浆中9-硝基喜树碱准确方便的检测方法。

论文目录

第一部分:9-硝基喜树碱Ⅰ期临床试验临床研究报告

中文摘要

英文摘要

前言

材料与方法

结果

讨论

参考文献

第二部分:9-硝基喜树碱Ⅰ期临床试验药代动力学研究报告