论文摘要
新生血管抑制剂通过抑制非正常血管新生，切断肿瘤生长和转移所依赖的营养和氧气供应，从而达到肿瘤治疗的目的。2-甲氧基雌二醇（2-ME）是己进入Ⅰ-Ⅲ期临床研究的新生血管抑制剂，已验证对多种实体瘤，如乳腺癌、前列腺癌及骨髓瘤等有显著疗效。本研究结合2-甲氧基雌二醇的结构特征，设计并合成了空间上与2-ME相似的非甾体结构骨架类似物——3-（3’-甲氧基-4’-羟基苯基）-4-对羟基苯基-3-己烯（2）。Gottschilch R．等曾报道化合物2是从给药的Syria Golden Hamster体内分离得到己烯雌酚的体内代谢物，但至今未见该化合物的合成及生物活性报道。在化合物2的合成过程中，我们遇到了一系列的预期之外的化学问题，对此进行了较深入地研究，并推测了其中可能存在的机理。比如，酸性条件下醇羟基脱水得到未遵循Saytzeff规则的消除产物，可能就是由于β-位碳原子空间位阻造成的。对苯环上的甲氧基进行脱甲基反应过程中，也存在着反应选择性的问题，不同条件下所得到的化合物结构不同。对合成中间体3-（3-甲氧基-4-羟基苯基）-4-（4-羟基苯基）-己烷（29），我们尝试了几种脱氢方法已获得目标化合物2，但却得到了意外的环合产物30。在已获得的意外消除产物3-（3-甲氧基-4-羟基苯基）-4-（4-羟基苯基）-己-2-烯（28）的基础上，先在其双键上引入卤原子在进行消除，最终得到了化合物2，并可能为一对顺反异构体。在合成化合物2的同时，本研究尝试合成了一系列的二苯基乙烯衍生物（3），以研究相应于甾环11-位上不同的基团对生物活性的影响。目标化合物以及部分重要中间体分别送抑制人脐静脉内皮细胞（HUVEC）和抑制血管内皮细胞生长因子（VEGF）的生物活性测试。结果显示部分具有二苯乙烯结构的化合物表现出抑制HUVEC生长或者抑制VEGF分泌的生物活性。并且可以初步推测苯环上不同的取代基团对化合物的HUVEC抑制活性具有显著的影响作用。本研究建立了目标化合物的合成方法，共合成新化合物36个，测定和探讨了部分化合物的新生血管抑制活性，为该领域的深入研究和寻求新结构类型的新生血管抑制剂，积累了研究资料和研究经验。
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目录中文摘要Abstract第一节 课题背景1.肿瘤生长和新生血管抑制剂2.2-甲氧基雌二醇第二节 课题设计1.目标化合物设计2.目标化合物合成路线设计第三节 研究过程及讨论1.路线Ⅰ的研究过程——以邻溴苯甲醚为起始原料1.1. 对甲氧基苯乙酰氯的合成1.2. 1-（3-溴-4-甲氧基苯基）-2-（4-甲氧基苯基）乙酮（4）的合成1.3. 1-（3-溴-4-甲氧基苯基）-2-（4-甲氧基苯基）-丁基-1-酮（5）的合成1.4. 3-（3-溴-4-甲氧基苯基）-4-（4-甲氧基苯基）己-3-醇（7）的合成1.5. 3-（3-溴-4-甲氧基苯基）-4-（4-甲氧基苯基）己-3-烯（8）的合成1.6. 3-（3-溴-4-羟基苯基）-（4-羟基苯基）己-3-烯（10）的合成Ⅰ.乙硫醇钠/DMF条件3/丙二硫醇/CH2Cl2条件'>Ⅱ.AlCl3/丙二硫醇/CH2Cl2条件3/CH2Cl2条件'>Ⅲ.BBr3/CH2Cl2条件1.7. 3-（3-溴-4-羟基苯基）-4-（4-羟基苯基）-2,4-己二烯（14）的合成1.8 其他化合物的合成1.8.1 2-（3-溴-4-甲氧基苯基）-3-（4-甲氧基苯基）-1-苯基-戊-2-醇（15）的合成1.8.2 2-（3-溴-4-甲氧基苯基）-3-（4-甲氧基苯基）-1-苯基-戊-2-烯（21）的合成2.路线Ⅱ的研究和讨论——以邻羟基苯甲醚为起始原料2.1. 1-（3-甲氧基-4-羟基苯基）-2-（4-羟基苯基）-乙酮（22）的合成2.2. 1-（3-甲氧基-4-苄氧基苯基）-2-（4-苄氧基苯基）-乙酮（23）的合成2.3. 1-（3.甲氧基-4-苄氧基苯基）-2-（4-苄氧基苯基）-丁基-1-酮（24）的合成2.4. 3-（3-甲氧基-4-苄氧基苯基）-4-（4-苄氧基苯基）-己-3-醇（25）的合成2.5. 3-（3-甲氧基-4-苄氧基苯基）-4-（4-苄氧基苯基）-己-2-烯（26）的合成2.6. 3-（3-甲氧基-4-羟基苯基）-4-（4-羟基苯基）-己-2-烯（28）的合成2.7. 3-（3’-甲氧基-4’-羟基苯基）-4-对羟基苯基-3-己烯（2）的合成2.8. 其他化合物的合成2.8.1 2-（3-甲氧基-4-苄氧基苯基）-3-（4-苄氧基苯基）-戊-2-醇（33）的合成2.8.2 2-（3-甲氧基-4-苄氧基苯基）-3-（4-苄氧基苯基）-1-戊烯（34）的合成2.8.3 2-（3-甲氧基-4-羟基苯基）-3-（4-羟基苯基）戊烷（36）的合成3.路线Ⅲ的研究过程——酚羟基的2-H吡喃保护3.1. 1-[3-甲氧基-4-（2’-四氢-2H-吡喃氧基）苯基]-2-[4-（2’-四氢-2H-吡喃氧基）苯基]-乙酮（38）的合成3.2. 1-[3-甲氧基-4-（2’-四氢-2H-吡喃氧基）苯基]-2-[4-（2’-四氢-2H-吡喃氧基）苯基]-1-丁酮（39）的合成4.其他化合物的合成研究4.1. 3-（3-甲氧基-4-苄氧基苯基）-4-（4-苄氧基苯基）-3-羟基-己-2-酮（40）的合成4.2. 3-（3-甲氧基-4-苄氧基苯基）-4-（4-苄氧基苯基）-2-（2’,6’-二噻烷基）-己-3-醇（43）的合成4.3. 3-（3-甲氧基-4-苄氧基苯基）-4-（4-苄氧基苯基）-1-炔-3-己醇（45）的合成5.杂原子的引入5.1. 1-（3-甲氧基-4-苄氧基苯基）-2-（4-苄氧基苯基）-丁-1-酮基肟（48）的合成5.2. 1-（3-甲氧基-4-苄氧基苯基）-2-（4-苄氧基苯基）-丁-1-噻酮（51）的合成第四节 实验操作1. 1-（3-溴-4-甲氧基苯基）-2-（4-甲氧基苯基）-乙酮（4）的合成2. 1-（3-溴-4-甲氧基苯基）-2-（4-甲氧基苯基）-丁基-1-酮（5）的合成3. 3-（3-溴-4-甲氧基苯基）-4-（4-甲氧基苯基）己-3-醇（7）的合成4. 3-（3-溴-4-甲氧基苯基）-4-（4-甲氧基苯基）己-2-烯（9）的合成5. 3-（3-溴-4-甲氧基苯基）-4-（4-甲氧基苯基）己-3-烯（8）的合成6. 3-（3-溴-4-羟基苯基）-（4-羟基苯基）己-3-烯（10）的合成7. 3-（3-溴-4-羟基苯基）-4-（4-甲氧基苯基）己-2-烯（11）的合成8. 3-（3-溴-4-羟基苯基）-4-（4-甲氧基苯基）己-3-烯（12）的合成9. 3-（3-溴-4-羟基苯基）-（4-羟基苯基）己-2-烯（13）的合成10. 3-（3-溴-4-羟基苯基）-4-（4-羟基苯基）-2,4-己二烯（14）的合成11. 2-（3-溴-4-甲氧基苯基）-3-（4-甲氧基苯基）-1-苯基-戊-2-醇（15）的合成12. 2-（3-溴-4-甲氧基苯基）-3-（4-甲氧基苯基）-1-苯基-戊-1-烯（21）的合成13. 1-（3-甲氧基-4-羟基苯基）-2-（4-羟基苯基）-乙酮（22）的合成14. 1-（3-甲氧基-4-苄氧基苯基）-2-（4-苄氧基苯基）-乙酮（23）的合成15. 1-（3-甲氧基-4-苄氧基苯基）-2-（4-苄氧基苯基）-丁基-1-酮（24）的合成16. 3-（3-甲氧基-4-苄氧基苯基）-4-（4-苄氧基苯基）-己-3-醇（25）的合成17. 3-（3-甲氧基-4-苄氧基苯基）-4-（4-苄氧基苯基）-己-2-烯（26）的合成18. 3-（3-甲氧基-4-苄氧基苯基）-4-（4-苄氧基苯基）-己-3-烯（27）的合成19. 3-（3-甲氧基-4-羟基苯基）-4-（4-羟基苯基）-己-2-烯（28）的合成20. 1-亚乙基-2-对羟基苯基-6-甲氧基-3-甲基-1H-茚-5-酚（30）的合成22. 3-（3-甲氧基-4-羟基苯基）-4-（4-羟基苯基）-己-3-烯（2）的合成23. 2-（3-甲氧基-4-苄氧基苯基）-3-（4-苄氧基苯基）-戊2-醇（33）的合成24. 2-（3-甲氧基-4-苄氧基苯基）-3-（4-苄氧基苯基）-1-戊烯（34）的合成25. 2-（3-甲氧基-4-苄氧基苯基）-3-（4-苄氧基苯基）-2-戊烯（35）的合成26. 2-（3-甲氧基-4-苄氧基苯基）-3-（4-苄氧基苯基）戊烷（36）的合成27. 1-[3-甲氧基-4-（2’-四氢2H-吡喃氧基）苯基]-2-[4-（2’-四氢-2H-吡喃氧基）苯基]-乙酮（38）的合成28. 1-[3-甲氧基-4-（2’-四氢2H-吡喃氧基）苯基]-2-[4-（2’-四氢-2H-吡喃氧基）苯基]-丁基-1-酮（39）的合成29. 3-（3-甲氧基-4-苄氧基苯基）-4-（4-苄氧基苯基）-1-炔-3-己醇（45）的合成30. 2-甲基-1,3-二噻烷（44）的合成第五节 新化合物一览表1. 新化合物一览表1.1 合成路线Ⅰ的新化合物1.2.合成路线Ⅱ的新化合物1.3.其他新化合物2.化合物编号对照表第六节 生物活性测定结果及讨论1.目标化合物和部分中间体对人脐静脉内皮细胞（HUVEC）细胞生长的影响1.1.测试方法1.2.测试结果2.目标化合物和部分巾间体对血管内皮生长因子（VEGF）分泌的影响2.1.测试方法2.2.测试结果3.构效关系讨论第七节 小结参考文献在读期间发表论文和获奖情况致谢附录一.图谱附录二.综述
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标签：新生血管抑制剂论文; 甲氧基雌二醇论文; 脱水反应论文; 去甲基反应论文; 双键转位反应论文; 和抑制活性论文;
3-（3’-甲氧基-4’-羟基苯基）-4-对羟基苯基-己-3-烯及其衍生物的合成及生物活性研究
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