以井冈羟胺A和新型含吡啶杂环化合物为先导的化学修饰及生物活性研究

论文摘要

天然活性物质井冈羟胺A是高效海藻糖酶抑制剂,论文以其为先导化合物,根据新农药创制中分子设计的有关原理,对其进行了化学修饰。在此过程中发现了一个新型含吡啶杂环先导结构,通过对该新先导结构的修饰,发现了3个高活性化合物。论文合成了4个井冈羟胺A化合物库和87个含吡啶杂环新化合物,主要完成了以下工作。1,改进了井冈羟胺A的合成方法,在Br（o|¨）nsted酸性离子液体BMImHSO4中,温和条件下水解井冈霉素制备井冈羟胺A,避免了常用的强酸高温水解。培养解析了井冈羟胺A的单晶结构,为其衍生物的构效关系分析和药效团模拟提供了重要信息。2,通过对井冈羟胺A的修饰合成了磺酸酯、醚、羧酸酯和酰胺类化合物库。生物活性测试表明,磺酸酯类化合物库对蚜虫、粘虫及纹枯病菌表现出一定的活性,扩展了井冈羟胺A的生物活性谱。3,以井冈羟胺A为先导进行研究时,发现了一类新型含吡啶杂环先导结构,通过对该先导的修饰,合成了一系列含吡啶杂环菊酸酯类化合物。生物活性测试表明,该类化合物具有一定的抑菌活性。4,以氟乙酸甲酯、氰乙酰胺和甲酸乙酯为原料,经多步反应把氟原子引入吡啶杂环,把新型先导结构或其类似活性结构与该含氟吡啶杂环拼接合成了其羧酸酯类及酰胺类化合物。生物活性测试表明,含氟吡啶杂环羧酸酯类和酰胺类化合物具有一定的杀虫和抑菌活性。5,对新型吡啶杂环先导结构进行修饰,合成了一系列新型吡啶杂环磷酸酯化合物。生物活性测试发现了3个高活性化合物,它们对蚜虫和粘虫的防效均在10mg/L以内。对其中两个高活性化合物5-2a和5-2b做了田间药效试验和急性毒性试验,结果表明,它们对绿豆豆蚜、大豆蚜、甘蓝菜青虫和茄子桃蚜的防治效果比较理想。大鼠急性经口和经皮毒性属于中毒级和低毒级,对家兔眼睛刺激强度属于轻度刺激和无刺激。对豚鼠的皮肤变态反应（致敏）强度为弱致敏物。Ames试验不具有致突变性。6,论文研究发现了海藻糖酶抑制剂药效团模型,该模型与井冈羟胺A叠合结果表明,给体与受体结合时主要起作用的是氢键识别作用。首次建立了该药效团模型,为今后相关研究提供了有益借鉴。论文用三种方法较深入地探讨了新型含吡啶杂环活性化合物的构效关系。药效团模拟结果发现该类化合物的药效团特征为疏水中心、氢键受体和芳香性。半经验量子化学AM1计算表明,吡啶环上氢原子的净电荷和分子最低空轨道能量对活性的影响较大。Cerius2软件计算表明对活性值影响较大的是分子相对负电荷表面积参数Jurs-RNCS。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 绪论
• 1.1 新农药创制背景
• 1.2 新农药创制方法
• 1.2.1 随机合成筛选法
• 1.2.2 类同合成法
• 1.2.3 生物合理设计法
• 1.2.4 天然活性物质模型法
• 1.3 以井冈羟胺 A为先导化合物的研究进展
• 1.3.1 以天然活性物质作为先导化合物的研究概况
• 1.3.2 海藻糖酶抑制剂
• 1.3.3 井冈羟胺 A的研究进展
• 1.3.3.1 井冈羟胺 A的合成研究
• 1.3.3.2 井冈羟胺 A的修饰研究
• 1.4 含吡啶杂环新农药的研究进展
• 1.5 本论文研究思路
• 本章参考文献
• 第二章 井冈羟胺 A的化学修饰及生物活性研究
• 2.1 井冈羟胺 A的合成
• 2.1.1 实验部分
• 2.1.1.1 原料及仪器
• 2.1.1.2 井冈羟胺 A的制备
• 2.1.2 结果与讨论
• 2.1.2.1 与强酸水解方法对比
• 2.1.2.2 离子液体套用
• 2.1.3 井冈羟胺 A晶体结构的讨论
• 2.2 井冈羟胺 A的化学修饰
• 2.2.1 井冈羟胺 A的磺酸酯类化合物库
• 2.2.2 井冈羟胺 A的醚类化合物库
• 2.2.3 井冈羟胺 A的羧酸酯类化合物库
• 2.2.4 井冈羟胺 A的酰胺类化合物库
• 2.3 生物活性筛选
• 2.3.1 杀虫活性生测方法
• 2.3.2 杀菌活性生测方法
• 2.3.3 除草活性生测方法
• 2.3.4 生物活性测试结果
• 2.4 本章小结
• 本章参考文献
• 第三章 新型含吡啶杂环先导及其菊酸酯类化合物的合成与生物活性研究
• 3.1 新型含吡啶杂环先导的发现
• 3.1.1 新型含吡啶杂环先导的合成
• 3.1.2 实验部分
• 3.1.3 结果与讨论
• 3.1.3.1 合成部分
• 3.1.3.2 波谱分析
• 3.1.3.3 晶体结构分析
• 3.2 新型含吡啶杂环菊酸酯的合成
• 3.2.1 实验部分
• 3.2.1.1 仪器与试剂
• 3.2.1.2 产物的合成
• 3.3 新型含吡啶杂环菊酸酯的生物活性
• 3.4 结果与讨论
• 3.4.1 合成
• 3.4.2 结构表征
• 3.4.3 生物活性测试结果
• 3.5 本章小结
• 本章参考文献
• 第四章 新型含氟吡啶羧酸类及酰胺类化合物的合成及生物活性研究
• 4.1 引言
• 4.2 实验部分
• 4.2.1 仪器与试剂
• 4.2.2 新型含氟吡啶羧酸酯类化合物的合成
• 4.2.3 新型含氟吡啶酰胺类化合物的合成
• 4.2.4 生物活性测试
• 4.3 结果与讨论
• 4.3.1 新型含氟吡啶羧酸酯类化合物的合成
• 4.3.2 新型含氟吡啶羧酸酯类化合物的波谱解析
• 4.3.3 新型含氟吡啶酰胺类化合物的合成
• 4.3.4 新型含氟吡啶酰胺类化合物的波谱解析
• 4.4 生物活性测试
• 4.4.1 新型含氟吡啶羧酸酯类化合物的生物活性测试
• 4.4.2 新型含氟吡啶酰胺类化合物的生物活性测试
• 4.5 本章小结
• 本章参考文献
• 第五章 新型含吡啶杂环磷酸酯类化合物的合成及生物活性研究
• 5.1 前言
• 5.2 实验部分
• 5.2.1 仪器与试剂
• 5.2.2 新型含吡啶杂环磷酸酯类化合物的合成
• 5.2.2.1 新型含吡啶杂环中间体的合成
• 5.2.2.2 不对称酰氯的合成
• 5.2.2.3 乙基氯化物的合成
• 5.2.2.4 目标化合物的合成
• 5.3 生物活性测试
• 5.4 结果与讨论
• 5.4.1 合成与表征
• 5.4.2 晶体结构
• 5.4.3 生物活性
• 5.4.3.1 初筛生物活性
• 5.4.3.2 复筛生物活性
• 5.5 高活性化合物的田间药效试验
• 5.5.1 防治绿豆豆蚜的田间药效试验
• 5.5.2 防治大豆大豆蚜的田间药效试验
• 5.5.3 防治甘蓝菜青虫的田间药效试验
• 5.5.4 防治茄子桃蚜的田间药效试验
• 5.6 高活性化合物的急性毒性试验
• 5.6.1 大鼠急性经口毒性试验
• 5.6.2 大鼠急性经皮毒性试验
• 5.6.3 家兔急性皮肤刺激试验
• 5.6.4 家兔急性眼睛刺激试验
• 5.6.5 豚鼠皮肤变态反应（致敏）试验
• 5.6.6 鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验
• 5.7 本章小结
• 本章参考文献
• 第六章 海藻糖酶抑制剂药效团模型及新型含吡啶杂环活性化合物构效关系研究
• 6.1 前言
• 6.2 海藻糖酶抑制剂药效团模型研究
• 6.2.1 井冈羟胺 A的构效关系研究
• 6.2.2 海藻糖酶抑制剂药效团模型的建立
• 6.2.2.1 计算方法
• 6.2.2.2 化合物训练集构建
• 6.2.2.3 化合物构象分析
• 6.2.2.4 药效团模型构建
• 6.2.3 结果与讨论
• 6.2.3.1 药效团特征
• 6.2.3.2 药效团参数分析
• 6.2.3.3 药效团与测试集匹配
• 6.2.3.4 药效团与抑制剂叠合
• 6.2.4 药效团与井冈羟胺 A叠合
• 6.3 新型含吡啶杂环活性化合物构效关系研究
• 6.3.1 药效团模型计算方法
• 6.3.2 化合物训练集构建
• 6.3.3 化合物构象分析
• 6.3.4 药效团模型构建
• 6.3.5 药效团模型特征
• 6.3.6 药效团模型与测试集的匹配
• 6.3.7 半经验量子化学 AM1计算
• 6.3.7.1 计算模型和方法
• 6.3.7.2 结果与讨论
• 2化学计算'>6.3.8 Cerius²化学计算
• 6.4 本章小结
• 本章参考文献
• 第七章 结论与展望
• 7.1 结论
• 7.2 展望
• 致谢
• 攻读博士学位期间发表论文专利、参加会议及获奖情况
• 附件