论文摘要
目的：从体内外分别研究阿司匹林的抗动脉粥样硬化和稳定粥样斑块作用及其可能的分子机制，并观察发挥作用的最佳剂量。方法：体内实验采用雄性新西兰兔高脂饮食加腹主动脉内膜剥脱术制成高脂性动脉粥样硬化模型，然后分别给予阿司匹林5-20mg／kg治疗4周，实验末诱发斑块破裂，运用图像分析方法观察各组阿司匹林对粥样斑块破裂处血栓形成面积的影响，利用光镜和电镜观察破裂斑块的形态学特征，用比色法动态观察血脂和血浆脂蛋白水平，用比浊法检测血小板聚集性。体外实验采用人单核细胞THP-1细胞株，用1640培养基适应性培养后，利用佛波酯促使其分化为巨噬细胞。ox-LDL刺激后分别用含阿司匹林12.5-200μg／mL的培养基孵育24小时，用ELISA法测定细胞培养上清液中MMP-2和MMP-9的含量，用RT-PCR法检测细胞中MMP-1、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2、PPARα和PPARγmRNA表达。用western blot法测定NF-κB蛋白表达。结果：（1）各组阿司匹林均可有效降低高脂性动脉粥样硬化兔血清TC、LDL-C、LDL-C／HDL-C，升高血清HDL-C含量。且随着剂量增加，调脂作用逐步增强。（2）阿司匹林5mg／kg和10mg／kg组对ADP或花生四烯酸诱导的血小板聚集均有较好的抑制作用，当剂量增加至20mg／kg时，对血小板的聚集抑制作用反而减弱。（3）阿司匹林5mg／kg和10mg／kg组可以抑制粥样斑块破裂处血栓的形成，且5mg／kg组的作用更明显。（4）阿司匹林可以抑制斑块中泡沫细胞的形成和聚集，使纤维帽尤其是肩部区的结构保持得较为完整。阿司匹林5-10mg／kg可明显减少斑块内巨噬细胞和巨噬细胞源性泡沫细胞。（5）阿司匹林可抑制ox-LDL刺激的THP-1源性巨噬细胞分泌MMP-2及MMP-9，可降低THP-1源性巨噬细胞中MMP-1、MMP-2、MMP-9 mRNA的表达，增加TIMP-1和TIMP-2 mRNA的表达，这些作用以50μg／ml或100μg／ml的浓度较好。（6）阿司匹林还可以通过增加PPARαmRNA和PPARγmRNA的表达来抑制ox-LDL刺激的单核细胞源性巨噬细胞中NF-κB的蛋白表达。结论：阿司匹林具有一定的稳定AS斑块作用，其机制可能与调节血脂，减少斑块区巨噬细胞及泡沫细胞数量有关，尤其是阿司匹林可能通过增加巨噬细胞PPARα／γ表达后抑制NF-κB，从而抑制MMP的产生和分泌；阿司匹林也可以通过增加TIMP-1和TIMP-2的表达来抑制MMP-1、2和9的活性，从而稳定粥样斑块。这些作用的最佳剂量为50-100μg／ml。
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