【中图分类号】R749.1【文献标识码】B【文章编号】1672-5085(2009)11-0089-02
【摘要】阿尔茨海默病的患病率逐年升高，在65岁以上老年人群中尤为突出。近年来随着对阿尔茨海默病病理机制的深入研究，为开发新的药物治疗提供了广阔的前景。本文综述对抗β-淀粉样蛋白神经毒性药物治疗阿尔茨海默病研究进展情况。用于阿尔茨海默病治疗药物较多，本文主要对抗氧化剂及自由基清除剂、阻止钙机能失调药物、减弱谷氨酸兴奋性毒性的药物、调节ＮＯ产生药物、对抗脑血管机能衰退药物、阻止神经元凋亡药物、对抗中枢炎性反应药物、乙酰胆碱酯酶抑制剂、干扰Ａβ产生量药物、防止Ａβ斑形成药物、神经营养和生长因子等进行报道和评述。而对抗Ａβ神经毒性发展阿尔茨海默病治疗药物，是治疗阿尔茨海默病的主要研究方向，其着眼点主要为通过减慢或者阻止β-淀粉样蛋白沉积所致的神经元机能衰退、减少或者阻止β-淀粉样蛋白沉积及其神经毒性。另外介绍了基于淀粉样蛋白变性和神经纤维缠绕病理改变的潜在药物开发，包括β－和γ－分泌酶抑制剂，Aβ疫苗，铜－锌螯合剂，降胆固醇药物和非甾体类抗炎药等。虽然在研的治疗阿尔茨海默病药物不少，但是，距离实际应用仍有较大差距，仍需深入地研究。
【关键词】阿尔茨海默病药物治疗神经纤维缠绕β-淀粉样蛋白β－分泌酶γ－分泌酶抑制剂Aβ蛋白非甾体类抗炎药铜－锌螯合剂雌激素
阿尔茨海默病临床表现为隐袭起病、持续性进行性的智能衰退。主要为高级认知功能相继丧失。以及行为等神经系统功能障碍。其发生的时间次序，是临床上诊断阿尔茨海默病的重要线索。阿尔茨海默病发病早期即出现记忆障碍，尤其是近期记忆障碍——遗忘。但患者的近期记忆障碍也常被认为是健康老人常有的健忘被疏忽，而导致误诊。
阿尔茨海默病的治疗，目前临床应用的主要为胆碱酯酶抑制剂(ChEI)。胆碱酯酶抑制剂能够改善阿尔茨海默病患者的临床症状。如他克林(tacrine)是一种中枢神经非特异性可逆的胆碱酯酶抑制剂，也是第一个被市场化用来治疗阿尔茨海默病的药物。而高血浆水平的他克林能够引起明显的副作用，主要是胆碱能症状和肝中毒反应。多那喜(donepezil)为化学特异性的哌啶－碱基乙酰胆碱酯酶(Ache)抑制剂。在同类药物中，多那喜与乙酰胆碱酯酶和丁基胆碱酯酶的结合率最高，具有剂量小、疗效大的特点。患者对多那喜的耐受性较好，可以用来提高轻、中度阿尔茨海默病患者的认知能力。rivastigmine是一种氨基甲酸酯乙酰胆碱酯酶抑制剂，可以选择性抑制大鼠大脑皮层和海马中乙酰胆碱酯酶。可以口服用药，并能迅速透过血脑屏障到达作用位点。美曲膦脂(metrifonate)是一种长效乙酰胆碱酯酶抑制剂，不可逆性抑制中枢神经系统(ＣＮＳ)胆碱酯酶。但容易耐受，副作用主要是胃肠轻度不适。可以用来增强轻、中度阿尔茨海默病患者的认知能力及其行为能力。增强其行为功能。毒扁豆碱(physostigmine)是一种具
有中枢活性可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，血浆半衰期短，控制释放毒扁豆碱能加强认知功能和综合功能，而且比较安全。同类药物还有维那克林(velnacrine)、依斯的明(eptastingmine)、加兰他敏(galanthamine)等。
为了从根本上阻断阿尔茨海默病的进程，基于其病理特点的药物治疗新思路应运而生。近年来发现，阿尔茨海默病患者的学习、记忆相关中枢的解剖结构发生两种形式的蛋白聚集，即神经纤维缠绕和淀粉样斑。神经纤维缠绕是由过度磷酸化的tau蛋白组成的纤维丝扭曲而成。淀粉样斑主要由Aβ肽类纤维组成。乙酰胆碱脂酶抑制剂只能暂时提高未受损害的神经元功能，而无法阻止进行性的智力下降。现在认为淀粉样斑中Aβ蛋白的聚集或成为部分可溶性纤维丝启动了导致产生神经纤维缠绕的病理改变，使神经元失去功能，炎症和氧化损伤，最后导
致神经系统退行性改变和痴呆。因此，通过减少AD病人脑内的Aβ蛋白负荷可能减轻病人的症状。如1、减少Aβ蛋白生成2、增加Aβ蛋白清除3、干扰Aβ蛋白集聚和沉积为纤维条索或斑块。如：
1分泌酶作为减少Aβ蛋白生成的药物靶点
2调节脑内胆固醇水平减少Aβ蛋白生成
3Aβ疫苗
给予APP过度表达的转基因小鼠腹腔内注射人工合成的Aβ肽，结果避免了淀粉样斑块的形成。直接注射抗体的被动免疫，也可以清除Aβ蛋白。
4非甾体类抗炎药
仍需要进一步了解其作用的分子机制。同时，需要进一步的临床评价来衡量是否使用NSAIDs预防AD病与胃出血和其他副反应相比，利大于弊。
5清除Aβ蛋白
胰岛素降解酶（IDE）在体外培养的细胞研究中可以降解Aβ蛋白。
6Aβ纤维的溶解
Aβ蛋白在体外实验中可以结合铜和锌，从而加重其聚集倾向和毒性反应。最近的小鼠AD模型实验表明金属螯和剂可以溶解淀粉样斑块。氯碘羟喹是抗阿米巴病药，七十年代由于其产生神经病变的毒性反应而被撤出市场。现在认为可以同时服用维生素B12来预防毒性反应。
在对抗β-淀粉样蛋白神经毒性药物治疗阿尔茨海默病方面：1)抗氧化剂及自由基清除剂抗氧化剂致力于降低Ａβ神经毒性以期减缓ＡＤ进程的神经机能衰退。抗氧化剂会降低损伤缠结形式Ａβ沉积产生的自由基引起的神经损伤、减少可溶性Ａβ的缠结，从而减少老年斑的产生。主要有拉扎碱类(Lazaroid)、艾地苯醌、司来吉兰、ＰＢＮ(phenyl-α-tert-butylnitrone)、EUK-8、利福平、银杏提取物等。拉扎碱类系结构上为氨基甾体类化合物(如替拉扎特)和非氨基甾体类化合物(基于维生素Ｅ和其它结构)，是很有效的抗氧化剂，;艾地苯醌是脑代谢改善药物，自由基清除剂，能强有力地激活各种神经生长因子(NGF)，减弱局部缺血所致的神经细胞损伤，改善皮质代谢并增强学习和记忆，它对血管性和机能衰退性痴呆有一定效果，对中度痴呆效果要比重度疗效好;司来吉兰改善认知和神经保护作用与其单胺氧化酶Ｂ(MAO-Ｂ)抑制作用无关，而是抑制OH-形成和浓度依赖性保护神经元免受氧化破坏。临床试验显示它能改善AD患者的行为;抗氧化剂PBN处理9.5月的正常老年大鼠，在认知能力、抗氧化损伤能力和生存率分别强或高于对照组，PBN还能拮抗Ａβ所致的脑血管内皮细胞损伤;EUK-8是一种合成的催化过氧化物和过氧化氢的清除剂，它能完全阻断Ａβ所致的自由基积累和脂质过氧化，能保护脑片免受Ａβ诱导的神经毒性;利福平被发现能浓度依赖性地抑制Ａβ(1～40)在大鼠嗜铬细胞瘤PC12细胞中的积聚和毒性，认为其机理为清除自由基;经过研究证实，银杏提取物EGｂ-761对ＡＤ和多梗死性痴呆有效，其他银杏提取物具有的体外清除自由基特性提示，银杏的保护作用可能对痴呆治疗有益。另外，维生素Ｅ、维生素Ｃ、视黄酸和辅酶Ｑ等，都具有自由基清除作用，而可能成为潜在的抗AD药物。维生素Ｅ能够减慢AD患者进行性的认知功能衰退，其机理不明。这类药物有减少细胞氧化过程中自由基的形成，保护神经细胞和减少神经细胞损害的作用。另一途径是提高机体防御自由基能力，改变内源性抗氧化酶结构，增强其穿透细胞膜能力、延长半衰期，使其适于治疗目的。如SOD经多氨基修饰后，增强透过血脑屏障能力而仍保留酶活性，能显著减少大鼠脑皮质局部缺血状态下海马CA1区神经元丢失。2)阻止钙机能失调Ａβ能致神经元内钙失衡并破坏钙调节，故阻止钙机能失调，可能也是发展AD治疗药物途径之一。目前，多数实验证据表明，抗氧化剂能够使神经元免受Ａβ所致的钙失衡和细胞毒性作用。3)减弱谷氨酸兴奋性毒性的药物发展抑制兴奋性氨基酸的神经递质的药物，可能为ＡＤ患者增加康复的希望。低亲和力非竞争性NMDA受体拮抗剂，如抗病毒药物金刚烷胺、治疗自发性帕金森症药物美金刚等都有望成为ＡＤ治疗药物。Memantine是正处于临床研制阶段的用来治疗ＡＤ的非竞争性NMDA受体拮抗剂，它无论在活体内和活体外都显示出神经保护作用。4)调节ＮＯ产生的药物Ａβ诱导小胶质细胞产生ＮＯ，可
能是ＡＤ中神经元死亡的机理之一。ＮＯ是Ａβ诱导神经毒性中介物，提示NOS(ＮＯ合成酶)抑制剂的潜在抗痴呆作用。5)对抗脑血管机能衰退的药物。对抗ＡＤ脑血管微循环机能衰退，可能潜在导致脑血流会受到影响，故神经保护策略应以维持足够的脑血流量为前提，采取结合个人生活方式与给予药物维持正常血压范围，来减少AD患病风险及发生率的方案就更合理。6)阻止神经元凋亡的药物司兰吉来能减少各种因素导致的神经元细胞凋亡。7)对抗中枢炎性反应的药物。炎症在AD病理中起重要作用，故抑制细胞环氧化酶，能限制炎症并调节细胞代谢途径，减少细胞兴奋性毒性使患者氧化应激而导致的死亡。8)干扰Ａβ产生量的药物实验表明，细胞表面受体能通过增加sAPP分泌，发挥神经保护作用。Ａβ过度表达在AD病理中是一关键事件，因此干扰其表达量的物质可能成为AD药物。9)防止Ａβ斑形成。10)神经营养和生长因子类主要有NGF，bFGF(碱性纤维母细胞生长因子)，TGF-β(转变生长因子-β)，TNF-α等。NGF在保护胆碱能和中枢神经系统其它神经元方面有重要作用。但NGF不能通过血脑屏障，非肠道给药后易代谢，直接注入脑中才能被使用，故其治疗作用受到限制。其它生长因子在治疗AD方面也各有作用。bFGF能保护海马神经元对抗Ａβ(25～35)所致的毒性，;TGF-β能使原代大鼠海马神经元免受Ａβ(25～35)诱导毒性的影响，增加表达AD患者TGF-β或许对于ＡＤ患者的神经元具有保护作用。能诱导ｂFGF和TGF-β表达的口服药物也可能成为AD的治疗药物。11)其它雌激素、褪黑激素、氟哌啶醇、替尼司坦、氨基胍和肌肽能、氢化麦角碱和脑复康等亦具有一定的作用。[6]
在阿尔茨海默病的病理生理特点中，氧化应激反应也很突出。如阿尔茨海默病病人尸检病理组织发现，蛋白质氧化产物浓度升高；DNA出现氧化反应；脂质的过氧化反应等。这些变化可能导致体内自由基的生成增多。有证据表明一些抗氧化剂可以减轻Aβ蛋白导致的氧化应激反应。单胺氧化酶抑制剂selegiline与具有抗氧化活性的维生素E合用或单独应用，可以减缓病程。雌激素也有抗氧化活性。目前关于雌激素对阿尔茨海默病病程的作用，正在进行长期的调查研究。
小结二十年前AD病的胆碱能假说盛行的时候，药理学研究集中于胆碱脂酶抑制剂的开发。的确，一些胆碱脂酶抑制剂在临床应用治疗AD病中取得了疗效。但是，这只是基于对症治疗来提高病人的认知能力和社会行为能力。现在新的治疗思路是基于疾病发生的根本，阻断Aβ蛋白在脑内的进行性聚集。但必须看到，从实验阶段到临床应用仍有很大的距离。
参考文献
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