本文主要研究内容
作者李新明（2019）在《基于环状二硫/二硒结构设计靶向细胞氧化还原调控系统的小分子》一文中研究指出：硫氧还蛋白还原酶(TrxR)/硫氧还蛋白(Trx)和谷胱甘肽还原酶(GR)/谷胱甘肽(GSH)系统是生物体内重要的两类基于硫醇/硒醇-二硫键交换反应的氧化还原调控系统。大量研究表明,TrxR/Trx和GR/GSH系统在多种肿瘤细胞内处于过表达状态,而这种过表达的TrxR/Trx和GR/GSH对于维持肿瘤细胞的表型至关重要。本论文合成了一系列基于环状二硫/二硒结构的荧光探针和前药分子,并对它们的性质进行了详尽深入地研究。首先,我们设计合成了快速特异性检测TrxR活性的荧光探针Fast-TRFS,并发现了1,2-二硫戊环结构是TrxR的特异性配体;而后,基于1,2-二硫戊环结构,我们设计合成了首个特异性被TrxR激活的前药S-Gem;接着,基于1,2-二硒戊环结构,我们设计合成了被细胞内还原性物质激活的前药S-Gem;最后我们研究了一种具有环状二硫结构的天然产物——芦笋酸(AA)的神经保护机制。主要内容如下:第一章绪论部分,我们首先概述了靶向生物体内氧化还原系统在疾病治疗中的应用以及特异性检测TrxR活性的方法,接着综述了生物体内基于硫醇/硒醇-二硫键交换反应的氧化还原蛋白的功能以及具有环状二硫/二硒结构的化合物的生物学应用。第二章通过对课题组之前发展的检测TrxR活性的荧光探针TRFS-green的结构改造,如将探针识别部位的环状二硫结构变成环状二硒结构、将五元环变成六元环、将连接部位由氨基甲酸酯(-NH-C(O)-O-)变成碳酸酯(-C-C(O)-O-)或者脲(-NH-C(O)-NH-)的结构等,发展了响应速率更快、选择性更高的检测TrxR活性的荧光探针Fast-TRFS。鉴于Fast-TRFS的优良性质,我们建立了以组织粗提物作为TrxR来源的高通量筛选TrxR抑制剂的方法。在这一章节中,我们也系统研究了一系列环状二硫/二硒化物与TrxR和GSH的相互作用,得出了1,2-二硫戊环结构能够特异性被TrxR还原的结论。而后基于水溶性的4-氨基-1,2-二硫戊环(DTA),我们进一步发展了既经济又简便的检测复杂生物样品中TrxR活性的方法。第三章基于1,2-二硫戊环结构特异性被TrxR还原的性质,我们将1,2-二硫戊环与抗肿瘤药物吉西他滨(Gem)通过-NH-C(O)-O-连接,设计合成了前药化合物S-Gem。一系列生物活性测试表明,TrxR能特异性激活S-Gem释放出母体药物分子Gem。尤其重要的是,S-Gem在TrxR表达量高的细胞内表现出更高的细胞毒活性。鉴于TrxR在多种肿瘤细胞内处于过表达的状态,因此,S-Gem的设计合成提供了一种潜在的抗肿瘤药物以及一种靶向肿瘤细胞的新策略。第四章将环状二硒化物与Gem连接,设计合成了含有五元环二硒化物的前药Se-Gem以及含有六元环二硒化物的前药Se6-Gem。活性测试表明,Se-Gem能够有效地被GSH激活并释放出母体药物分子Gem,同时也会释放出一个硒醇分子。而该硒醇分子、环境中的氧气和GSH共同形成了一个氧化还原循环体系,从而能够不断催化环境中还原性物质的氧化并伴随超氧阴离子的生成。一方面,肿瘤细胞内高水平的还原性物质如TrxR、Trx和GSH往往会导致细胞对多种化疗药物产生耐药性;另一方面,肿瘤细胞内较高的ROS水平导致其比正常细胞更容易受到进一步氧化应激的损伤。因此,Se-Gem的设计合成提供了一种潜在的抗肿瘤化疗药物以及一种增加母体药物分子选择性和疗效的新策略。第五章研究发现具有1,2-二硫戊环结构的天然产物芦笋酸(AA)能够保护神经细胞免受氧化应激的损伤。进一步机制研究表明,AA通过激活Keap1-Nrf2-ARE信号通路,上调一系列下游抗氧化蛋白的表达,从而增加神经细胞抵抗氧化应激损伤的能力。这一研究为进一步认识芦笋酸的生物学功效提供了理论基础。第六章对全文进行了总结,同时对环状二硫/二硒化物在靶向氧化还原调控系统的小分子设计中进行了展望。
Abstract
liu yang hai dan bai hai yuan mei (TrxR)/liu yang hai dan bai (Trx)he gu guang gan tai hai yuan mei (GR)/gu guang gan tai (GSH)ji tong shi sheng wu ti nei chong yao de liang lei ji yu liu chun /xi chun -er liu jian jiao huan fan ying de yang hua hai yuan diao kong ji tong 。da liang yan jiu biao ming ,TrxR/Trxhe GR/GSHji tong zai duo chong zhong liu xi bao nei chu yu guo biao da zhuang tai ,er zhe chong guo biao da de TrxR/Trxhe GR/GSHdui yu wei chi zhong liu xi bao de biao xing zhi guan chong yao 。ben lun wen ge cheng le yi ji lie ji yu huan zhuang er liu /er xi jie gou de ying guang tan zhen he qian yao fen zi ,bing dui ta men de xing zhi jin hang le xiang jin shen ru de yan jiu 。shou xian ,wo men she ji ge cheng le kuai su te yi xing jian ce TrxRhuo xing de ying guang tan zhen Fast-TRFS,bing fa xian le 1,2-er liu wu huan jie gou shi TrxRde te yi xing pei ti ;er hou ,ji yu 1,2-er liu wu huan jie gou ,wo men she ji ge cheng le shou ge te yi xing bei TrxRji huo de qian yao S-Gem;jie zhao ,ji yu 1,2-er xi wu huan jie gou ,wo men she ji ge cheng le bei xi bao nei hai yuan xing wu zhi ji huo de qian yao S-Gem;zui hou wo men yan jiu le yi chong ju you huan zhuang er liu jie gou de tian ran chan wu ——lu sun suan (AA)de shen jing bao hu ji zhi 。zhu yao nei rong ru xia :di yi zhang xu lun bu fen ,wo men shou xian gai shu le ba xiang sheng wu ti nei yang hua hai yuan ji tong zai ji bing zhi liao zhong de ying yong yi ji te yi xing jian ce TrxRhuo xing de fang fa ,jie zhao zeng shu le sheng wu ti nei ji yu liu chun /xi chun -er liu jian jiao huan fan ying de yang hua hai yuan dan bai de gong neng yi ji ju you huan zhuang er liu /er xi jie gou de hua ge wu de sheng wu xue ying yong 。di er zhang tong guo dui ke ti zu zhi qian fa zhan de jian ce TrxRhuo xing de ying guang tan zhen TRFS-greende jie gou gai zao ,ru jiang tan zhen shi bie bu wei de huan zhuang er liu jie gou bian cheng huan zhuang er xi jie gou 、jiang wu yuan huan bian cheng liu yuan huan 、jiang lian jie bu wei you an ji jia suan zhi (-NH-C(O)-O-)bian cheng tan suan zhi (-C-C(O)-O-)huo zhe niao (-NH-C(O)-NH-)de jie gou deng ,fa zhan le xiang ying su lv geng kuai 、shua ze xing geng gao de jian ce TrxRhuo xing de ying guang tan zhen Fast-TRFS。jian yu Fast-TRFSde you liang xing zhi ,wo men jian li le yi zu zhi cu di wu zuo wei TrxRlai yuan de gao tong liang shai shua TrxRyi zhi ji de fang fa 。zai zhe yi zhang jie zhong ,wo men ye ji tong yan jiu le yi ji lie huan zhuang er liu /er xi hua wu yu TrxRhe GSHde xiang hu zuo yong ,de chu le 1,2-er liu wu huan jie gou neng gou te yi xing bei TrxRhai yuan de jie lun 。er hou ji yu shui rong xing de 4-an ji -1,2-er liu wu huan (DTA),wo men jin yi bu fa zhan le ji jing ji you jian bian de jian ce fu za sheng wu yang pin zhong TrxRhuo xing de fang fa 。di san zhang ji yu 1,2-er liu wu huan jie gou te yi xing bei TrxRhai yuan de xing zhi ,wo men jiang 1,2-er liu wu huan yu kang zhong liu yao wu ji xi ta bin (Gem)tong guo -NH-C(O)-O-lian jie ,she ji ge cheng le qian yao hua ge wu S-Gem。yi ji lie sheng wu huo xing ce shi biao ming ,TrxRneng te yi xing ji huo S-Gemshi fang chu mu ti yao wu fen zi Gem。you ji chong yao de shi ,S-Gemzai TrxRbiao da liang gao de xi bao nei biao xian chu geng gao de xi bao du huo xing 。jian yu TrxRzai duo chong zhong liu xi bao nei chu yu guo biao da de zhuang tai ,yin ci ,S-Gemde she ji ge cheng di gong le yi chong qian zai de kang zhong liu yao wu yi ji yi chong ba xiang zhong liu xi bao de xin ce lve 。di si zhang jiang huan zhuang er xi hua wu yu Gemlian jie ,she ji ge cheng le han you wu yuan huan er xi hua wu de qian yao Se-Gemyi ji han you liu yuan huan er xi hua wu de qian yao Se6-Gem。huo xing ce shi biao ming ,Se-Gemneng gou you xiao de bei GSHji huo bing shi fang chu mu ti yao wu fen zi Gem,tong shi ye hui shi fang chu yi ge xi chun fen zi 。er gai xi chun fen zi 、huan jing zhong de yang qi he GSHgong tong xing cheng le yi ge yang hua hai yuan xun huan ti ji ,cong er neng gou bu duan cui hua huan jing zhong hai yuan xing wu zhi de yang hua bing ban sui chao yang yin li zi de sheng cheng 。yi fang mian ,zhong liu xi bao nei gao shui ping de hai yuan xing wu zhi ru TrxR、Trxhe GSHwang wang hui dao zhi xi bao dui duo chong hua liao yao wu chan sheng nai yao xing ;ling yi fang mian ,zhong liu xi bao nei jiao gao de ROSshui ping dao zhi ji bi zheng chang xi bao geng rong yi shou dao jin yi bu yang hua ying ji de sun shang 。yin ci ,Se-Gemde she ji ge cheng di gong le yi chong qian zai de kang zhong liu hua liao yao wu yi ji yi chong zeng jia mu ti yao wu fen zi shua ze xing he liao xiao de xin ce lve 。di wu zhang yan jiu fa xian ju you 1,2-er liu wu huan jie gou de tian ran chan wu lu sun suan (AA)neng gou bao hu shen jing xi bao mian shou yang hua ying ji de sun shang 。jin yi bu ji zhi yan jiu biao ming ,AAtong guo ji huo Keap1-Nrf2-ARExin hao tong lu ,shang diao yi ji lie xia you kang yang hua dan bai de biao da ,cong er zeng jia shen jing xi bao di kang yang hua ying ji sun shang de neng li 。zhe yi yan jiu wei jin yi bu ren shi lu sun suan de sheng wu xue gong xiao di gong le li lun ji chu 。di liu zhang dui quan wen jin hang le zong jie ,tong shi dui huan zhuang er liu /er xi hua wu zai ba xiang yang hua hai yuan diao kong ji tong de xiao fen zi she ji zhong jin hang le zhan wang 。
论文参考文献
论文详细介绍
论文作者分别是来自兰州大学的李新明，发表于刊物兰州大学2019-07-29论文，是一篇关于硫氧还蛋白还原酶论文,谷胱甘肽论文,环状二硫论文,二硒化物论文,活性氧论文,荧光探针论文,前药论文,神经保护论文,兰州大学2019-07-29论文的文章。本文可供学术参考使用，各位学者可以免费参考阅读下载，文章观点不代表本站观点，资料来自兰州大学2019-07-29论文网站，若本站收录的文献无意侵犯了您的著作版权，请联系我们删除。
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