论文摘要
Tyrphostin AG556是EGFR的一种特异性抑制剂。研究证实,AG556可通过抑制蛋白激酶改善脊髓缺血再灌注损伤,并可改善实验性自身免疫性心肌炎的进程。我们认为,AG556可能具有心脏保护作用,并对缺血再灌注损伤有一定对抗作用。因此,本研究选用正常大鼠心脏作为研究对象,采用langendorff离体心脏灌流法,以全心停灌复灌方式建立心肌急性缺血再灌注损伤模型,观察不同浓度AG556对缺血再灌注损伤后心脏功能和代谢方面的影响,研究AG556对缺血再灌注损伤的心肌保护作用及其相关机制,并对EGFR是否参与心肌缺血再灌注损伤进行初步探讨,为探寻心肌缺血再灌注损伤的治疗靶点提供帮助。第一部分AG556对离体大鼠心脏缺血再灌注损伤后心功能的影响将大鼠随机分为缺血再灌对照组(IRI组)、缺血再灌DMSO组(IRI-DMSO组)、缺血再灌低剂量AG556组(IRI-AG556-L组)、缺血再灌中剂量AG556组(IRI-AG556-M组)、缺血再灌高剂量AG556组(IRI-AG556-H组)和缺血再灌AG1478组(IRI-AG1478组),分离正常大鼠心脏,采用Langendorff离体心脏灌流方法,平衡20 min,K-H液继续灌流10 min,全心停灌30min后再灌注30 min造成缺血再灌注损伤。在此期间分别应用DMSO、不同剂量的AG556和AG1478进行干预,观察平衡20min末和再灌后30min末的LVDP、+dp/dtmax、HR和CF。结果显示,缺血前各组大鼠心功能的参数无显著性差异。再灌后,各组心功能参数较缺血前均有显著性降低( P<0.05 )。其中,IRI组与IRI-DMSO组组间差异无显著性( P>0.05,n = 8 );而与IRI-DMSO组相比,IRI-AG556各剂量组参数的恢复率均明显提高,且呈浓度依赖性(P<0.05);而IRI-AG1478组与IRI-DMSO组相比,心功能各参数进一步降低,差异具有统计学意义。第二部分AG556对离体大鼠心脏缺血再灌注损伤后心肌酶学和氧化指标的影响在第一部分的实验基础上,分别检测平衡20min末、再灌注30min末各组冠脉流出液中CK、LDH的含量,以及心肌组织中MDA含量和SOD活性。结果显示,缺血前各组冠脉流出液CK和LDH的释放量无显著性差异。再灌30min末,IRI-DMSO组冠脉流出液中的CK和LDH含量与缺血前比较有明显升高(P<0.05),而IRI-AG556各剂量组CK和LDH含量的升高幅度较小,且对CK、LDH含量的升高呈浓度依赖性的抑制作用(P<0.05)。与正常灌流组相比,IRI-DMSO组和IRI-AG556各剂量组心尖组织中MDA含量明显升高,SOD含量明显降低(P<0.05);但与IRI-DMSO组相比,IRI-AG556各剂量组对MDA含量的升高和SOD含量的降低呈浓度依赖性的抑制作用(P<0.05)。结论:特异性EGFR抑制剂AG556对大鼠急性缺血再灌注损伤心肌具有一定的保护作用。这种保护作用可能与其对EGFR的抑制作用无关,是因其抗氧化作用产生的。
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