3-苯乙烯基吲哚衍生物的合成及生物活性

论文摘要

茋类化合物（Stilbenes）是具有1,2-二苯乙烯母核结构的化合物及其聚合物的总称,天然多羟基茋类化合物具有抗肿瘤、抗氧化、抗病毒、抗菌、抗炎、降血脂、抑制血小板聚集、心脑血管保护等多种生理活性。本课题组利用非经典电子等排药物结构设计方法,以芳香性杂环吲哚、吡咯、咪唑替代茋类衍生物母核结构中的一个苯环,在环上引入仲胺取代基、甲氧基、苄氧基、羟基、卤素和烯基,从而设计出一系列含氮杂环的茋类化合物。基于计算机辅助药物虚拟筛选,预测3-苯乙烯基吲哚类化合物对HIV蛋白酶的抑制活性较高。论文以3-苯乙烯基吲哚类化合物的合成为目标,设计合成路线,采用了多种合成策略,包括Knoevenagel缩合反应、Grignard反应、Wittig-Horner反应、Wittig反应以及Mannich反应。通过不同反应的优缺点比较,选择以N-对甲苯磺酰吲哚醛为原料,采用Wittig反应构建烯双键。强吸电子基团对甲苯磺酰基的引入使得反应收率可达81%,且对甲苯磺酰基在双键形成的碱性环境下同步脱除,因此该路线是合成3-苯乙烯基吲哚类衍生物的一条有效途径。由亚甲基二胺形成.Eschenmoser盐来制备Mannich碱,完成吲哚1位的氮Mannich反应,生成1-取代-3-苯乙烯基吲哚类衍生物,产率可达95%以上。本文合成了10个吲哚茋类衍生物,均未见文献报道,其中包括简单含1-二甲胺基甲基-3-苯乙烯基吲哚、吡咯烷-1-甲基-3-苯乙烯基吲哚、吗啉-4-甲基3-苯乙烯基吲哚以及5-氟-3-苯乙烯基吲哚等衍生物,并通过质谱、核磁共振表征了结构。通过Biacore分析（E）-3-（2,5-二甲氧基苯乙烯基）-1H-吲哚、（E）-3-（2,5-二甲氧基苯乙烯基）-1-（吗啉甲基）-1H-吲哚和（E）-3-（3,5-二甲氧基苯乙烯基）-1-（吗啉甲基）-1H-吲哚与HIV-1 Vif的相互作用。在20μg／ml的样品浓度下,与HIV-1 Vif蛋白的结合率分别为37.5%,47.8%和41.5%,表明该类化合物可能作用于新的HIV-1靶标Vif。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 引言
• 1 文献综述
• 1.1 艾滋病毒概述及其抑制剂研究现状
• 1.1.1 艾滋病简介
• 1.1.2 艾滋病毒结构及生命周期
• 1.1.3 抗艾滋药物研究进展
• 1.2 茋类化合物及其生物活性
• 1.2.1 茋类化合物简介
• 1.2.2 茋类化合物的生物活性
• 1.3 HIV蛋白酶抑制剂的虚拟筛选
• 1.4 3-（苯乙烯基）-吲哚类化合物合成方法概述
• 1.5 本文主要研究内容和工作
• 2 3-苯乙烯基吲哚衍生物的合成路线选择及探讨
• 2.1 引言
• 2.2 Wittig-Hornor反应制备3-苯乙烯基吲哚类化合物
• 2.2.1 合成过程
• 2.2.2 反应机理探讨
• 2.3 Knoevenagel缩合反应制备3-苯乙烯基吲哚类化合物
• 2.3.1 合成过程
• 2.3.2 反应机理探讨
• 2.4 Grignard反应制备3-苯乙烯基吲哚类化合物
• 2.4.1 合成过程
• 2.4.2 反应机理探讨
• 2.5 Wittig反应制备3-苯乙烯基吲哚类化合物
• 2.5.1 合成过程
• 2.5.2 反应机理探讨
• 2.6 结果与讨论
• 3 3-苯乙烯基吲哚衍生物的合成
• 3.1 N-磺酰基吲哚醛合成3-苯乙烯基吲哚
• 3.1.1 合成过程
• 3.1.2 反应机理探讨
• 3.1.3 结果与讨论
• 3.2 5-氟-3-苯乙烯基吲哚的合成
• 3.2.1 引言
• 3.2.2 反应过程
• 3.2.3 反应机理探讨
• 3.3 3-苯乙烯基吲哚1位的曼尼西反应
• 3.3.1 引言
• 3.3.2 合成路线
• 3.3.3 反应机理
• 3.3.4 结果与讨论
• 3.4 结果与讨论
• 4 实验部分
• 4.1 实验仪器及药品
• 4.1.1 实验药品
• 4.1.2 试验仪器
• 4.2 实验操作
• 4.2.1 1-（2-氨基-5-氟苯基）-2-氯乙酮的制备与表征
• 4.2.2 1-（2-氨基-5-氟苯基）-2-氯乙醇的制备与表征
• 4.2.3 5-氟吲哚的制备与表征
• 4.2.4 吲哚-3-甲醛的制备与表征
• 4.2.5 1-甲磺酰基-1H-吲哚-3-甲醛的制备与表征
• 4.2.6 1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲醛的制备与表征
• 4.2.7 取代苄醇的制备
• 4.2.8 取代苄溴的合成
• 4.2.9 取代溴化苄基三苯基磷的制备
• 4.2.10 （1H-吲哚-3-基）-N,N-二甲基甲胺的制备与表征
• 4.2.11 （1H-吲哚-3-基）-N,N,N-三甲基碘化铵的制备
• 4.2.12 （1H-吲哚-3-基）甲基磷酸二乙酯的制备
• 4.2.13 （1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-1-基）-N,N-二甲基甲胺的制备
• 4.2.14 二乙基[1-（二甲氨基甲基）-1H-吲哚-3-基]甲基磷酸酯的制备
• 4.2.15 1-[（二甲基氨基）甲基]-1H-吲哚-3-甲醛的合成与表征
• 4.2.16 亚甲基二胺的制备
• 4.2.17 3-苯乙烯基吲哚衍生物的制备与表征
• 4.2.18 1-取代-3-苯乙烯基吲哚衍生物的制备与表征
• 4.3 活性测试
• 参考文献
• 附录A 质谱谱图
• 1H NMR谱图'>附录B¹H NMR谱图
• 13C NMR谱图'>附录C¹³C NMR谱图
• 攻读硕士学位期间发表学术论文情况
• 致谢