自身免疫性肝病临床特点、治疗反应及肝组织炎症因子表达的研究

论文摘要

目的：分析自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）、原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis, PBC）和自身免疫性肝炎-原发性胆汁性肝硬化重叠综合征（AIH-PBC overlap syndrome, AIH-PBC OS）患者的临床特点和治疗效果；分析炎症因子白介素（interleukin,IL）-12、IL-17及干扰素（interferon, IFN）-Y在AIH、PBC和AIH-PBC OS患者肝脏组织中的表达和炎症因子之间的相关性,旨在探讨三种疾病的临床特点和病理机制。方法：回顾性分析2009年1月-2012年1月在天津医科大学总医院确诊并行肝脏病理组织学检查的AIH21例、PBC21例和AIH-PBC9例患者,比较三组患者的临床特点和治疗效果,并应用免疫组织化学法分析此51例患者肝脏组织中IL-12、IL-17和IFN-γ的表达情况及炎症因子之间的相关性。结果：①AIH、PBC及AIH-PBC OS三种自身免疫性肝病均为女性高发,女性发病率分别为AIH95.20%（20/21）,PBC95.20%（20/21）,AIH-PBC OS100%（9/9）.②临床表现：AIH患者33.33%（7/21）以乏力、食欲不振等为首发症状,PBC患者38.10%（8/21）以皮肤瘙痒为首发症状,AIH-PBC OS患者33.33%（3/9）表现为乏力、食欲不振等非特异性症状,33.33%（3/9）以皮肤瘙痒为首发症状。③实验室检测：AIH以丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase, ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase, AST）及球蛋白（globulin, GLO）升高为主,并且免疫球蛋白IgG水平明显高于PBC患者（P=0.002）及AIH-PBCOS患者（P=0.046）；PBC以碱性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）和谷氨酰转移酶（gamma-glutamyl transferase, GGT）升高为主,并且免疫球蛋白IgM水平明显高于AIH患者（P=0.000）及AIH-PBC OS患者（P=0.013）,而GLO水平明显低于AIH（P=0.016）；AIH-PBC OS患者的ALT、AST、ALP、GGT、IgG和IgM均有所升高。④组织病理学：AIH患者界板性肝炎发生率为95.23%（20/21）,玫瑰花结样改变发生率为42.86%（9/21）,而均未见胆管损伤或增生改变；PBC患者损伤性胆管炎或肉芽肿性胆管炎发生率为57.14%（12/21）,而界板性肝炎发生率为38.09%（8/21）,未见肝细胞玫瑰花结样改变；AIH-PBCOS患者界板炎发生率为100%（9/9）,肝细胞玫瑰花结样改变发生率为22.22%（2/9）,胆管炎或胆管增生发生率为44.44%（4/9）。⑤治疗效果：AIH患者经治疗后完全缓解率85.71%（18/21）,不完全缓解率9.52%（2/21）,无应答率4.76%（1/21）；PBC患者完全缓解71.42%（15/21）,不完全缓解率19.05%（4/21）,无应答率9.52%（2/21）；AIH-PBC OS患者完全缓解率66.67%（6/9）,不完全缓解率22.22%（2/9）,无应答率11.11%（1/9）。⑥炎症因子表达及相关分析：AIH、PBC和AIH-PBC OS患者IL-12阳性表达率分别为19.05%、9.52%和11.11%,均明显低于对照组（P=0.000）；IL-17阳性表达率分别为71.43%、76.19%和77.78%,均明显高于对照组（P=0.002）；IFN-γ阳性表达率分别为66.67%、85.71%和77.78%,均明显高于对照组（P=0.000）。AIH和PBC肝脏组织IL-12及IL-17染色强度呈负相关,Pearson列联系数为-0.499和-0.58；P=0.021和0.006。结论：①AIH、PBC和AIH-PBC OS均为女性多发,临床表现无特异性。②AIH、PBC和AIH-PBC OS患者血清学检查具有较高特异性。PBC患者的生化改变以ALP、GGT升高为主,免疫学异常为AMA/AMA-M2阳性或IgM升高,若出现AST、ALT水平明显升高,免疫学出现高滴度ANA或SMA和IgG明显升高往往提示合并AIH。③AIH病理表现特征为界面性肝炎和肝细胞玫瑰花结样改变,PBC病理特征为胆管炎及胆管损伤,AIH-PBC OS同时存在两者特征。④AIH包括AIH合并肝硬化患者应积极使用免疫抑制剂治疗；71.42%的PBC患者经UDCA治疗达完全缓解；AIH-PBC OS患者同时存在肝细胞及胆管损伤,需要免疫抑制剂和UDCA联合治疗。⑤在自身免疫性肝病肝脏组织中,IL-12表达均减低,以PBC最为显著；同时IL-17和IFN-γ表达增多。提示IL-12-IL-17炎症通路在自身免疫性肝病中发挥重要的病理作用。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 缩略语/符号说明
• 前言
• 研究现状、成果
• 研究目的、方法
• 1 对象和方法
• 1.1 对象
• 1.2 诊断标准
• 1.2.1 AIH诊断标准
• 1.2.2 PBC诊断标准
• 1.2.3 AIH-PBC重叠综合征诊断标准
• 1.3 方法
• 1.3.1 采集患者以下临床资料
• 1.3.2 患者治疗方案
• 1.3.3 疗效评价
• 1.3.4 免疫组化主要试剂
• 1.3.5 免疫组化实验方法
• 1.4 免疫组化染色结果判定
• 1.5 统计学方法
• 2 结果
• 2.1 AIH、PBC和AIH-PBC OS的临床特点
• 2.2 AIH、PBC和AIH-PBC OS的血清生化及免疫学指标
• 2.3 AIH、PBC和AIH-PBC OS的病理学特征
• 2.4 AIH、PBC和AIH-PBC OS治疗及疗效
• 2.5 IL-12在正常和自身免疫性肝病肝组织中的表达
• 2.6 IL-17在正常和自身免疫性肝病肝组织中的表达
• 2.7 IFN-γ在正常和自身免疫性肝病肝组织中的表达
• 2.8 自身免疫性肝病肝组织中IL-12及IL-17相关性
• 2.9 自身免疫性肝病肝组织中IL-12及IFN-γ相关性
• 3 讨论
• 3.1 临床特点
• 3.2 血清生化及免疫学特点
• 3.3 病理学特点
• 3.4 治疗及治疗效果
• 3.5 IL-12生物学作用及在各病例组中的表达
• 3.6 IL-17生物学作用及在各病例组中的表达
• 3.7 IFN-γ生物学作用及在各病例组中的表达
• 3.8 IL-12和IL-17、IFN-γ的相互作用
• 结论
• 参考文献
• 发表论文和参加科研情况说明
• 综述
• 综述参考文献
• 致谢